-
1. ábra
|1|
-
2. ábra
|2|
-
3. ábra
|3|
-
4. ábra
|4|
-
5. ábra
|5|
-
6. ábra
|6|
-
7. ábra
|7|
-
8. ábra
|8|
-
9. ábra
|9|
-
10. ábra
|10|
-
11. ábra
|11|
-
12. ábra
|12|
-
13. ábra
|13|
-
14. ábra
|14|
-
15. ábra
|15|
-
16. ábra
|16|
-
17. ábra
|17|
-
18. ábra
|18|
-
19. ábra
|19|
-
20. ábra
|20|
-
Animáció : Kép és tükörkép
|1|
-
Animáció
|2|
-
Animáció : Metán származékainak átfedése
|3|
Szántay Csaba
Gyógyszereink és a szimmetria
I. Bevezetés
- |1|
A 2001. évi kémiai Nobel-díjat a Svéd Királyi Akadémia két részre osztotta. A díj egyik felét K. Barry Sharpless amerikai professzor kapta. Másik felén William S. Knowles amerikai és Ryoji Noyori japán kutató osztozott. Mindhármukat a királis szintézisek területén végzett munkájukért jutalmazták. Az a tény, hogy viszonylag ritka kivételként ipari kutató is részesült a világ legnagyobb presztízzsel rendelkező tudományos kitüntetésében, a terület rendkívüli tudományos és technikai fontosságára utal. Miben is áll e három tudós munkájának kiemelkedő jelentősége?
Tisztázzuk mindenekelőtt a kiralitás fogalmát. Maga a kifejezés a görög kheir - azaz kéz - szóból származik. A bal kezünk és a jobb kezünk úgy viszonylik egymáshoz, mint a kép a tükörképéhez, a jobb kesztyűnket nem tudjuk felhúzni a bal kezünkre és megfordítva. Az ilyen tárgyakat vagy molekulákat nevezzük királisnak.
Animáció |1}| : Kép és tükörkép
Reggelenként, amikor a fürdőszobánkban belenézünk a tükörbe, és onnan egy rendkívül szimpatikus, megnyerő arc tekint vissza ránk, azt látjuk, hogy amíg én a jobb kezemmel fésülködöm, vagy borotválkozom, a tükörképem ugyanezt a bal kezével teszi. Önmagamat látom a tükörben, de mégsem vagyok azonos a tükörképemmel A bal és a jobb kéz viszonyát, a kiralitást csodálatosan adta vissza Michelangelo a Sixtus kápolna teremtést szimbolizáló freskóján: a 16. században, az érett reneszánsz stílusában festett mennyezetképen az Úr és Ádám ellentétes keze ér össze.
Animáció |2}|
: Michelangelo: Ádám teremtése
Vannak azonban olyan tárgyak is - mint például a gömb vagy a kocka - amelyeknek a tükörképe nem különbözik magától a tárgytól, vele fedésbe hozható. Az ilyen tárgyakat vagy molekulákat akirálisnak nevezzük. A két csoportot - a királis és az akirális tárgyak csoportját - szimmetriatulajdonságaik különböztetik meg egymástól.
Az élőlényeket felépítő szerves molekulák túlnyomórészt királisak. Minden fehérje, az őket alkotó aminosavak, a cukrok, a DNS, az enzimek, mind-mind királisak. A királis molekulák tehát kétféle alakban létezhetnek, úgymint kép és a vele fedésbe nem hozható tükörképe. Ez a kép és tükörképe teljesen azonos energiával rendelkezik, minden tulajdonságában megegyezik, egyetlen egy kivételével, az egyik a poláros fény síkját jobbra, a másik pedig balra forgatja, de a forgatás abszolút értéke megint csak teljesen azonos. A természetben - eddig nem teljesen megértett okból - majdnem kizárólag csak az egyik forma fordul elő. Erre tudat alatt Michelangelo is ráérzett, hiszen a Teremtő egyik kezét kinyújtva mintegy saját tükörképeként alkotja meg Ádámot.
A különböző anyagok biológiai hatása nagymértékben függ attól, hogy az élő testbe a képet vagy a tükörképet visszük-e be. Így például a limonén nevű természetes szerves anyag citromízű és -illatú, tükörképe pedig narancsillatú. Ennél sokkal fontosabb biológiai hatáskülönbségek is felléphetnek azonban. Az, hogy királis gyógyszereinket a jótékony hatású térformában visszük-e be a szervezetbe, adott esetben élet vagy halál kérdése is lehet.
- |2|
Ez a tapasztalat forradalmi változást idézett elő a gyógyszeriparban. Ma már a királis molekulákat minden esetben szét kell választani a képre és a tükörképre és külön-külön kell vizsgálni őket. Csak a hatékony formát szabad forgalomba hozni, és ha valaki a keverékről mutatja ki a jótékony hatást, akkor is mindkét elválasztott izomerrel az összes biológiai vizsgálatot végig kell csinálni, ami persze iszonyatos többletköltséget jelent. Miután a királis gyógyszerek piaca évi 100 milliárd dollár körüli forgalmi értéket képvisel, a szintetikus szerves kémia egyik legidőszerűbb feladata olyan gyártási metodikák kidolgozása, amelyek alkalmazása során a hasznos térszerkezetű molekula minél nagyobb arányban keletkezik, és az esetleg mégis képződő haszontalan termék pedig visszaforgatható hasznos izomerré, így azt sem kell eldobni.
- |3|
- |4|
Animáció |3}| : Metán származékainak átfedése
Kissé egyszerűsítve a definíciót azt mondhatjuk, hogy valamely molekulában található kiralitáscentrumok (vagyis olyan szénatomok, amelyek mind a négy vegyértékükkel különböző atomokhoz, vagy atomcsoportokhoz kapcsolódnak) száma megszabja a lehetséges sztereoizomerek számát. Ha n számú kiralitáscentrum van egy molekulában, akkor a lehetséges sztereoizomerek száma 2n.
II. Királis gyógyszerek
A bevezetés után térjünk át a királis szerkezetű gyógyhatású természetes szerves anyagok megtárgyalására. Ezek körében igen sok olyan struktúra található, amelyekben a lehetséges sztereoizomerek száma nagy, ezért szintézisük során különleges eljárásokat kell alkalmazni. A továbbiakban példaként olyan vegyületeket említek, amelyekkel mi magunk is foglalkoztunk a Budapest Műszaki Egyetemen vagy a Magyar Tudományos Akadémia Kémiai Kutatóközpontjában.
II. 1. A kígyógyökér
Az indiai kígyógyökér (Rauwolfia serpentina) főzete régi idők óta használatos a népi gyógyászatban. Az egyik svájci gyógyszergyár kutatóinak az 1950-es években sikerült a főzetből izolálni és gyógyszerré fejleszteni egy ún. alkaloidát, a reszerpint, amely az első igazán hatékony vérnyomáscsökkentő volt a gyógyszerpiacon (6. ábra).
Ne tessék megijedni az érthetetlenül bonyolult képlet láttán. Itt csak azt szeretném bemutatni, hogy a csillaggal jelölt helyek a kiralitáscentrumok, vagyis azok a szénatomok, amelyek négy különböző csoporthoz kapcsolódnak. Hat ilyen szénatomot látunk, vagyis a lehetséges sztereoizomerek száma 26 azaz 64, és ezek közül csak az egyik sztereoizomer a kedvező hatás hordozója. Jogosan vetődhet fel a kérdés, miért kellett nagy fáradsággal tisztán izolálni a kristályos alkaloidot. Nem lett volna egyszerűbb továbbra is olcsón teát főzni a kígyógyökérből, és ezt a teát itatni a magas vérnyomásban szenvedő beteggel, ahogy ezt az indiai népi gyógyászok javasolták évszázadokon keresztül? (Bár nekik még fogalmuk sem lehetett arról, hogy mi is az a magas vérnyomás). A válasz egyértelmű: nem. Először is azért, mert a reszerpin rendkívül erősen ható anyag, a kezeléshez sokszor elegendő napi 0,1 mg a felnőtt embernél. Ennél néhányszor nagyobb adag már súlyos mellékhatásokat (pl. depressziót) idézhet elő. A növény alkaloidtartalma viszont erősen függ az évszaktól, az időjárástól, a növény életkorától stb. Ezen túlmenően a főzetben a reszerpinen kívül még mintegy hatvan alkaloid található, amelyeknek eltérő biológiai hatásaik vannak. A tea tehát hol gyógyít, hol mérgez, a szerencsétől függően.
Természetesen vannak esetek, ahol a hatóanyag nem ennyire erős, és így nyugodtan fogyaszthatjuk a gyógynövény teáját (pl. kamillateát, hársfateát). A tudomány dönti el, hogy melyik esetben mi a helyes alkalmazás.
II. 2. A télizöld meténg
- |7|
Kézenfekvő megoldásként kínálkozott a növény nagyüzemi táblákon történő termesztése és az így kapott nyersanyag gyári feldolgozása. Hamarosan kiderült azonban, hogy a télizöld meténg, akármennyire is elterjedt Európában, csak az árnyas helyeket kedveli, napsütötte nagy táblákon nem termeszthető. Nem maradt más hátra, mint szintetikus gyártásának megoldása.
Három csillagozott kiralitáscentrumot látunk a molekulában, tehát 23 azaz 8 sztereoizomerrel kell számolnunk, amelyek közül csak az egyik hatásos. A gyár mérnökeivel együttműködve sikerült az aszimmetrikus szintézis problémáját megoldanunk, és így a gyártást a növényi forrástól függetleníteni. A gyár kutatói a vinkaminból további származékokat állítottak elő, amelyek közül az egyik nagy sikerrel került forgalomba, nemzetközi szabad (valamely a gyártó által nem védett) neve vinpocetin.
Az agyba történő felszívódást, vagyis a vegyületnek az ún. vér-agy gáton való áthaladási képességét ún. PET (pozitron emissziós tomográfia) módszer segítségével lehetett igazolni. (A PET-ről lásd Fésűs Lászlóés Besznyák Istvánelőadását!) Ennek lényege, hogy az anyagot megfelelő izotóppal jelöljük, és így követjük útját az élő szervezetben.
II. 3. A kaliforniai óriás tűlevelű
- |10|
A következő történet a taxol nevű hatóanyagról szól. A Kaliforniában élő óriás tűlevelű fának, a Taxus brevifoliának a kérgéből izoláltak nagyon kis mennyiségben egy anyagot, a taxolt, amelyről kiderült, hogy igen hatékony rákgyógyszer, különösen a petefészekrák esetében. A kutatók ekkor rendkívül kínzó morális problémával találták magukat szembe. Kik kapják az igen limitált mennyiségben rendelkezésre álló gyógyszert? Netán a leggazdagabbak, akik jól meg tudják fizetni ezt a drága gyógyszert? A legjobban rászoruló betegek? Ha igen, ki döntheti el azt, hogy ki a legjobban rászoruló beteg? Honnan vegyünk több taxolt? Hántsuk le sok-sok kaliforniai óriásfa kérgét? Hiszen akkor a fák elpusztulnak és csak több száz év alatt nőnek meg ismét! Meg vagyok győződve arról, hogy közülünk nagyon kevesen vállalkoznának a döntőbíró szerepére. Wer die Wahl hat, hat die Qual - mondja a német közmondás, vagyis akié a választás lehetősége, azé a gyötrelem is.
A 11. ábrán egy újságkivágás látható, mely a taxolhiány lehetőségével foglalkozik. A problémát véglegesen nem a moralistáknak, hanem a szerves kémikusoknak kellett megoldaniuk. A vizsgálatok kiderítették, hogy a taxolmolekula egy része viszonylag nagy mennyiségben fordul elő a tiszafa (Taxus baccata ) leveleiben. Ez a növény világszerte, így hazánkban is megtalálható, jól termeszthető és levelei arathatók a fa sérelme nélkül. A begyűjtés olyan, mintha gyümölcsöt szednénk. A szerves kémikus feladata az volt, hogy a tiszafából kapott anyagból hiányzó részt, a királis oldalláncot aszimmetrikus szintézissel állítsa elő, és ragassza hozzá a bőségesen rendelkezésre álló molekulához, így jutva el magához a taxolhoz. Happy ending - hála a szintetikus kémiának.
II. 4. A háromcsíkú nyílméregbéka
- |14|
Az alaposabb biológiai vizsgálatokhoz viszont nagyobb mennyiségű anyagra van szükség. Képzeljük el például, hogy 5 g epibatidin kinyeréséhez 5 millió békát kellene összegyűjteni és elpusztítani, ami közel lehetetlen és igen kegyetlen feladat lenne. Szóba jöhetne még a béka tenyésztése farmokon. A fogságban azonban a béka hamarosan megszünteti az epibatidin termelését, mivel erre a bőrében lévő mérgező anyagra védekezés céljából van szüksége, a farmokon viszont nincsen ellenség. "Akkor minek strapáljam magam a méreg termelésével?" - gondolja magában teljesen logikusan a béka.
Egyetlen út marad megint csak, az epibatidin teljes szintézise. A négy lehetséges sztereoizomer közül a kívánatos térszerkezetű molekulát nekünk sikerült először sztereoszelektív módon szintetizálni, és így elhárult az akadály az alaposabb vizsgálatok elvégzése elől, mert tetszés szerinti mennyiség áll rendelkezésre az anyagból anélkül, hogy egyetlen egy békát is el kellene pusztítani. A szintetikus szerves kémia tehát a leginkább környezetbarát tudományok egyike. A teljes szintézisre azért is szükség van, mert az epibatidin a fájdalom csillapítása mellett elég toxikus, így a gyógyító és a mérgező hatás közötti adag megválasztására szűk a lehetőség. A szintézis lehetővé teszi olyan további származékok előállítását, amelyektől az említett különbség növelése remélhető. Gondoljunk csak az antibiotikumokra. A penicillin például elég gyorsan elvesztette hatékonyságát számos mikrobával szemben, mivel azok "hozzászoktak". Így az alapmolekulát szintézissel kellett folyamatosan módosítani, hogy ismét erős hatású anyagokhoz jussunk. A szintézisnek ez az aspektusa is rendkívül fontos a gyógyszerkémia tudományában.
II. 5. A hánytatógyökér
Ha már a dél-amerikai őserdőkben járunk, említsük meg az ott termő Ipecacuanha növényt, amelyet az indiánok használnak ősidők óta panáceaként, vagyis mindent gyógyító általános gyógyszerként. Amerika kolonizálása után a növény főzetének használata a francia királyi udvarban és onnan kiindulva egész Európában is elterjedt. A 19 század végén Angliában jöttek rá, hogy a növényi kivonat az amőbás megbetegedések (gyomorfekély, májfekély) specifikus gyógyszere. Ennek a felismerésnek különösen a gyarmatokon volt hatalmas jelentősége, hiszen az ott elterjedt amőbás megbetegedések sokszor voltak gyógyíthatatlanok és halálosak. Nemsokára izolálták is tisztán a fő hatóanyagot, az emetint.
Az alkaloid pontos szerkezetét a négy kiralitáscentrum térszerkezetével együtt csak a 20 század második felében tisztázták. A csillag jelek alapján látható, hogy a sztereoizomerek száma 24, azaz 16. Ekkor indulhattak meg a szintézisre irányuló munkák, amibe mi is bekapcsolódtunk, és sztereoszelektív eljárásunk alapján az egyik magyar gyógyszergyár el is indította az emetin gyártását.
III. Juvenilhormonok és feromonok
Térjünk át az élőlények egy másik csoportjára, a rovarokra. Népességük szabályozása bizonyos esetekben alapvető egészségügyi kérdés is. Gondoljunk például a tetvekre: a tetűirtást szolgáló anyagokat ugyancsak nevezhetjük tágabb értelemben gyógyszereknek.
III. 1. A juvenilhormonok
- |17|
III. 2. A feromonok
A rovarok életében ugyancsak nagy szerepet játszanak a feromonok. Ezek az illékony anyagok mint információhordozók - a látáson, halláson túlmenő - igen érzékeny kommunikációt tesznek lehetővé a szaglás segítségével. Többféle feromon létezhet (pl. riasztó, nyomjelző), de a mi szempontunkból a szexferomonok a legfontosabbak, amelyek révén a nőstény és hím egyedek egymásra találnak szaporodás céljából.
Az emberiség régóta folytat küzdelmet a rovarvilággal, hogy megóvja tőlük nagy fáradtsággal megtermelt mezőgazdasági terményeit. A világon mintegy hárommillió rovarfajta él. Az egy időben élő rovarnépesség száma egybillióra tehető. A rovarfajták száma akkora, mint az állati és növényi fajták száma összesen. A hárommillió rovarfajta 99,9%-a ártalmatlan, illetve hasznos az ember szempontjából. A fennmaradó 0,1% (kb. 3000 fajta rovar) kártékony, ellenük védekeznünk kell. A klasszikus rovarirtó szerek (pl. a DDT) hátrányai ma már közismertek. Válogatás nélkül irtják a hasznos méheket éppúgy, mint a káros ízeltlábúakat, nehezen bomlanak le a természetben, és így a táplálékláncon keresztül bekerülnek a magasabb rendű állatok és az ember szervezetébe is. Lassan rezisztencia alakul ki a rovarokban velük szemben, és így egyre nagyobb adagok alkalmazására van szükség irtásukhoz, ezáltal fokozottan szennyezzük a környezetet.
A korszerű növényvédelem azt a célt tűzte maga elé, hogy a mérgező vegyi anyagok felhasználását csökkenteni kell, ezért a rovarkártevők elleni küzdelemben is előtérbe került a biológiailag hatásos természetes szerves anyagok kutatása. A szexferomonok fajspecifikusak, tehát célzottan lehet irtani valamely kártékony fajt, ugyanakkor csak kontrollálja az érintett faj populációját, és sohasem irtja ki teljes egészében. A szexferomonok többnyire érzékeny anyagok, és a természetben néhány hét alatt elbomlanak, nem szennyezik a környezetünket. A nőstények szexferomonjai még néhány kilométerről is vonzzák a hímeket. Ha csapdában helyezzük el a vonzó anyagot, akkor a hímek beleesnek és nem tudják elérni a nőstényt. Ilyen feromoncsapdák már kaphatók a kereskedelemben. Alkalmazásuk azt is lehetővé teszi, hogy meghatározzuk valamely terület fertőzöttségi fokát, így az esetlegesen használt klasszikus növényvédő szerekből is sokkal kevesebb kell, mivel azok mennyiségét a tényleges rovarszámhoz igazíthatjuk, csökkentve ezzel a környezeti terhelést.
- |18|
- |19|
- |20|