I. Genom, genomprogramok, genomika

A genetika, illetve egyre inkább a genomika forradalmát egy elképesztő jelentőségű áttörés, a genomprogramok befejezése és az eredmények közzététele tette lehetővé. Természetesen nem csupán az emberi genomról, hanem más fajok, például az egér, a szőlőmuslica (a genetikusok egyik kedvenc "háziállata"), különféle férgek, baktériumok, illetve növények, például a rizs genomjáról is szó van, hiszen a DNS, illetve a genetikai kód egységes és univerzális a ma ismert élő rendszerekben.

Ma már Önök közül bárki, akinek van számítógépe és csatlakozni tud a világhálóhoz, gyakorlatilag szabadon felkeresheti azokat a genetikai adatbankokat, ahol majdnem a szó szoros értelmében naprakészen lehívható bármely emberi gén betűsorrendje, illetve a génről megjelent információk sora. Szabadon hozzáférhetők az információk az egyes génekhez kapcsolható tulajdonságokról vagy betegségekről, az etnikumok közötti eltérésekről és még sok más aktuálisan megismert tényről.

 Fantasztikus korban élünk; utódaink nem is fogják érteni, miért nem ujjongtunk egész nap - hiszen ami az elmúlt két évben történt, az a tudomány történetének olyan mérföldköve, mint a nagy földrajzi felfedezések vagy az első űrutazások. 2003. április 14-én, azaz két hónapja jelentették például be, hogy az emberi genom "szövegkönyve", azaz a 3 milliárdnyi bázispár sorrendje gyakorlatilag 100%-ban ismert. Olyan ez, mint egy könyvkiadási folyamat, ahol a végső nyomdai példány már lényegében hibátlanul olvasható. Mi, akik az első olvasói lehetünk ennek a programnak, az emberiség történelme során elsőként léphetünk be egy fantasztikus könyvtárba, ahol minden "könyv" (azaz minden gén - embernél kb. 35-38 ezer darab) elolvasható. Valami minőségileg új veheti kezdetét: a gének - az összes gén -értelmének, jelentőségének, egymás közötti összefüggésének megértése.

Ez a  forradalom teremtette meg a genomikát, a gének összességének vizsgálatát jelentő új tudományt. Mostantól fogva egyszerre tudjuk akár az összes emberi (és más élőlényeket meghatározó) gént s azok összjátékát vizsgálni. Mostantól kezdve genomalapú, genomléptékű biológiáról (például az immunológia és a gyógyszertan esetében immunogenomikáról, illetve farmakogenomikáról) beszélünk.

E tudományos áttörés nagy jelentősége miatt szerencsére hamar elért a döntéshozó testületekhez is. Az Európai Unió 6. fejlesztési keretprogramja első számú tematikus prioritásként támogatja az emberi egészséggel kapcsolatos genetikai, genomikai kutatást és fejlesztést, illetve a populációk összehasonlítását lehetővé tevő biobankok létrehozását. Az a 2,25 milliárd eurós támogatás, amit a keretprogramban erre előirányoztak, minden idők egyik legnagyobb tudományos támogatásának számít, s összemérhető az Egyesült Államok ilyen irányú állami támogatásával.

Mi a háttere ennek a kiemelt támogatásnak, mely korábban még a nyugati világban is elképesztőnek számított volna? Venetianer Pál akadémikus tavalyi előadása szemléletes képet festett a DNS, illetve a génkutatás lehetőségeiről és távlatairól. Én ott szeretném folytatni, ahol ő befejezte.

A genom

A genom, azaz a genetikai állomány a gének és más genetikai információk összessége - ember esetében az az adattömeg, amely egy 3 milliárd betűs szövegben rejlik. A szöveg maga a dezoxiribonukleinsav, a DNS, ez a sejtenként mintegy 2 méter (!) hosszú szálacska (2. ábra). (Az egész szervezetben mintegy 4,6 fénynapnyi hosszúságú DNS van - a Naprendszer legtávolabbi bolygója, a Plútó nem egészen hat fényórányira van a Naptól!)

Az egyes sejtekben (3. ábra), szövetekben a szöveg egy kisebb részéről - a különböző funkcióknak megfelelő génekről - nukleinsav-másolat készül: ez az ún. "küldönc", angolul messenger RNS. Majd a sejtek citoplazmájában fehérjék szintetizálódnak, ahol 3 nukleotidbázis (betű) kódol egy aminosavat. A DNS 4 betűt kombináló kódnyelve tehát itt alakul át a 20 betű kombinációiból álló "fehérje-szöveggé" (4. ábra). Mind a 10¹⁴ sejtünkben két példányban (ún. diploid formában) fordul elő ez a DNS-ben írott kód, kivéve az ivarsejteket, ahol csak egy példány van belőle (haploid forma).

A DNS a sejt osztódása során fantasztikus módon feltekeredik. Ekkor a rövidebbé váló DNS-molekulák jól láthatóak lesznek. Az emberben 23 pár nukleinsav-szál, azaz 23 pár DNS van, ezek a kromoszómák (5-6. ábrák). Ebből huszonkét pár testi kromoszóma, egy pár pedig szexkromoszóma: ez nőkben két X-kromoszóma, férfiakban egy X- és egy Y-kromoszóma. A négybetűs ábécé (A, G, C, T) lineáris kódjának univerzalitása James Watson és Francis Crick zseniális modelljéből ismert. A két fiatal tudós bátor elképzelése a DNS szerkezetéről - mely Rosalind Franklin és Maurice Wilkins eredményeit is felhasználta - épp 50 éve jelent meg (7. ábra). Itt indult a történet, s mára a molekuláris genetika és a genomika lehetőségei a napi gyakorlati felhasználás lehetőségét is elérték. A génsebészet technológiája (tehát a molekuláris eszközökkel, enzimekkel, hordozókkal, baktériumokkal, mesterséges és szintetikus nukleinsav-darabokkal végzett beavatkozás) lehetővé tette a betűsor elolvasását, s végül hozzájutottunk a 3 milliárd betű információjához (ha egy betű egy milliméter lenne, akkor a Duna teljes hosszának felelne meg ez az adatsor).
 Amikor az emberi genomprogram 1988-89-ben elindult, egyes kromoszómákat, illetve azon belül egyes szakaszokat kezdtek "elolvasni" (idegen kifejezéssel szekvenálni), majd megpróbálták a darabokat összeilleszteni. Közben egy újabb "olvasási technikát" fedeztek fel: egymást átfedő DNS-szakaszokra vágták a teljes DNS-t, tehát az elolvasott kisebb darabok végeinek átfedésben kellett lenniük (8. ábra). A "puzzle" összerakását az időközben rohamosan fejlődő számítógépes szoftverekre bízták: a gépek számolják ki és rendezik össze a látszólag kaotikus darabok sokaságát. Ma már lényegében teljesen automatikus a szekvenálás, több millió betű elolvasása és sorbarakása történik meg naponta.

Az emberi genom főbb jellemzői

 Az emberi genomnak csak egy nagyon kis, talán 1-2%-os hányadát képezik a gének. További néhány százalékában a gének másolását szabályozó régiók vannak, de óriási területeken csupa fehérjét nem kódoló DNS-szakasz található. Ezek nagy része ismétlődő nukleotidok sorozatát tartalmazza: régebben ezt "hulladék" DNS-nek nevezték, talán mert egyelőre lényegében fogalmunk sincs ezek jelentőségéről. Érdekes, hogy az alacsonyabb rendű életformákban a genom mérete sokkal kisebb, de a gének száma nem arányosan kevesebb. Például a szőlőmuslica genomjában, mely az emberénél sokkal kisebb, 18 000 gén van. Az emberi genom tehát nagyon "híg" - olyan, mint a Szahara felülnézetből, ahol sok szürke homok, de kevés színes oázis (vagyis gén) látható. Mindennek a jelentőségéről valóban keveset tudunk, de tudásunk fehér foltjai naponta satírozódnak be, és talán egy-két év múlva megértjük a fehérjéket nem kódoló, ismétlődő szakaszok jelentőségét is.
 Kiderült, hogy az emberi rasszok nagyon hasonlóak: a DNS szintjén csupán 0,1%-nyi eltérés van a kaukazoid, negroid és orientál populációk között (9. ábra). Meglepetésként hatott, hogy a legnagyobb különbség a férfiak és nők között áll fenn, nem csupán a szexkromoszómák eltérése (az Y-kromoszóma jelenléte vagy hiánya) miatt, hanem a DNS egyéb (ún. posztszintetikus, azaz a szintézis utáni) módosulásai következtében (ilyen például az egyik nukleotid metilációja, azaz egy metilcsoport hozzákapcsolódása). Átlagosan azonban minden ezredik nukleotid-betűnk mutáns, ezek a pontmutációk (10. ábra). Vagyis mintegy 3 millió eltérő pont van az emberi genomban egy másik ember genomjához képest (ezek zöme persze a nem kódoló szakaszokra esik, ami nem zárja ki, hogy funkcionális jelentőséggel bírnak).

II. A nukleinsav-chiptechnológia

A géntechnológia fejlődésével már a 70-es évek végétől, a 80-as évektől pedig gyorsuló ütemben jelentek meg olyan technikák, amelyekkel egyaránt mérni lehetett a DNS pontmutációit és a gének átírását, azaz megszólalását. Míg a DNS-szintű változások az egész szervezet minden sejtjére vonatkoznak, a küldönc RNS-ek sokasága az adott sejtet jellemzi, hiszen értelemszerűen más fehérjékre van szükség egy izomsejtben, mint egy ideg- vagy májsejtben. Az aktív nukleinsavak kimutatásának elve azon alapul, hogy két nukleinsav-szál egymás kiegészítője (komplementer), tehát az A betűvel szemben mindig T, a G-vel szemben C van. Például egy AGGCCTTATTCCGCGT szakasszal szemben mindig TCCGGAATAAGGCGCA helyezkedik el.  Amennyiben az utóbbi szakaszhoz jelzőanyagot (festéket vagy izotópot) kapcsolunk, megjelöli, láthatóvá teszi az előbbi nukleinsav-darabot, miután összekapcsolódott vele. Megfelelő egyedi szakaszt választva egy gén specifikusan kimutatható.

 Az áttörés másik eleme egy olyan eljárás, amit DNS-chiptechnológiának neveznek. Bevezetéséhez egy Kaliforniában élő magyar származású kutató, Steven Fodor is jelentős mértékbe hozzájárult. A technológia alapja, hogy egy kis felületre, annak síkban meghatározott pontjaira ismert nukleotid-sorrendű DNS-szálakat visznek fel (11. ábra). Ezt az elrendezést a számítógép rögzíti - tehát két koordináta alapján egyértelműen meghatározható, hogy melyik ponton mely génnek (bármely emberi vagy más fajhoz tartozó génnek, például fertőző vírusok, baktériumok génjének) megfelelő szakasz található.
 Egy ilyen chipen (amire nincs még jó magyar szavunk, és nagyon megköszönnénk, ha valaki segítene egy megfelelő kifejezést találni) akár több ezer vagy akár tízezer nukleinsav-pontocska is elhelyezhető 1-2 négyzetcentiméteren, más szóval az összes emberi gén reprezentánsa elfér egy kis lemezen (12. ábra).


 A második lépésben a minta felvitele történik. Megfelelő módon izoláljuk a DNS-t vagy a küldönc RNS-t a szövetből vagy akár a vérmintából, megjelöljük (például zölden vagy pirosan fluoreszkáló festékkel), majd a jelölt mintát ráöntjük a DNS-chipre. Minthogy a megfelelő nukleinsav-darab csak a vele "komplementer" szakaszhoz tud kötődni a lemezke felszínén, a mintában lévő nukleinsav-darabkák a megfelelő pontokon lévő szálakkal kapcsolódnak (13. ábra), ami "felülről" könnyen látható (14. ábra).

 A számítógép letapogatja a lemez felszínét és jelzi, hogy mely pont "pozitív", majd a memóriából azonnal előhívható, mely DNS-elemnek megfelelő nukleinsav-szakasz volt a mintában. Így lehet például fertőzéseket nagyon gyorsan kimutatni a megfelelő mikroba nukleinsavjának egyedisége alapján.
A módszer teljesítőképessége igen nagy, hiszen több nagyságrenddel (ezerszeresére-tízezerszeresére) emelte az egyidejűleg kimutatható génszakaszok számát. Például több ezer fertőzés diagnosztikája lehetséges akár egy csepp vérnek megfelelő mintából. Ez már igazi "nanotechnológia": pár nanogramm-pikogramm (azaz a gramm milliárd, illetve ezermilliárd része) tömegű minta is elég lehet a munkához. A módszer hatalmas előnye, hogy a génmintázat számítógépesen rögzíthető, tárolható és összehasonlítható más mintákkal.
 Kialakult az "in silico" genomika, tehát számítógép előtt lehet korszerű, jelentős tudományos munkát végezni. Nem kell mást tenni, "csak" megfelelő kérdéseket feltéve a nemzetközi adatbázisokról lehívni a megfelelő mintázatot, és összehasonlítani a helyben kapottal (15. ábra). Ez mellesleg a tudományos kutatás egyfajta nagyon rokonszenves "demokratizálása" is, hiszen a gyakran nagyon drága laboratóriumi eljárások mellett egyesek a számítógépes kutatás alapján is új, jelentős összefüggések nyomára bukkanhatnak.

 A chiptechnológia révén - amelyet már Magyarországon is sok helyen alkalmaznak, például az MTA szegedi kutatóintézetében - nem csupán a DNS, hanem a sejtek, szövetek génkifejeződése is mérhető RNS- és fehérje-chipek által. Ezeket expressziós chipeknek nevezzük. Ezekben az esetekben már a sejtenként eltérő küldönc RNS, illetve a specifikusan szintetizált fehérjemintázat is összehasonlítható. Egy fertőzés hatását például a nem fertőzött mintához képest két eltérő színnel jelölt RNS-kivonattal tudjuk összemérni, akár az összes emberi génre nézve. Ezúttal már nemcsak igen-nem, hanem mennyiségi változásokat is látunk, az adott gén kifejeződésének mértékével arányosan. A két chipmintázat összehasonlítását a két kép egymásból való "kivonásával" érhetjük el (16. ábra). Olyan ez, mint gyerekkorunk játéka, amikor két nagyon részletgazdag képen a különbségeket kellett megtalálni ( lásd a következő animáción ^|1}| ). A számítógép ezt játszi könnyedséggel tudja megtenni.

A fantasztikus ebben az eljárásban a "génhalászat" lehetősége, hiszen ezúttal nem eddigi tudásunk, hipotézisünk (csúnyábban szólva: prekoncepciónk) határozza meg, hogy mely géneket analizáljuk, hanem a chipre felvitt összes gén esetleges eltérésére rákérdezünk. Minthogy egyelőre rengeteg olyan emberi gén van, amelynek a nukleotid-sorrendjét már ismerjük, de funkcióját még nem, a chiptechnológiával e gének szerepét vagy már ismert funkciójú gének új feladatait tárhatjuk fel. Döbbenetesen nő a vizsgálható kérdések köre, és robbanásszerűen kiterjedt a vizsgálható genetikai háttér is. A chiptechnológia bevezetése a biológiába ahhoz az ugráshoz mérhető, amit a félvezetők és tranzisztorok elterjedése jelentett az elektronikában.

III. A kulcs: a bioinformatika

A genomprogramok és a chiptechnológia mellett a genomika harmadik, hatalmas jelentőségű oszlopa a bioinformatika. Az előbbiekből érzékelhető volt, milyen hatalmas adathalmazt kapunk minden egyes chip leolvasáskor. Például csak ezer, elvileg független pont esetén és csak az igen-nem lehetőségeket tekintve ez 2¹⁰⁰⁰ (kb. 10³⁰⁰), vagyis kimondhatatlanul sok variációt jelent. (Emlékezzünk csak a sakk feltalálójának teljesíthetetlen kérésére: ő "mindössze" 2⁶⁴ búzaszemet kért jutalmul.) Ha azt is számításba vesszük, hogy az expressziós chipek nem csupán az igen-nem, hanem a jobban-kevésbé kérdésre is választ adnak, a variációk mértéke bőven meghaladja a ma ismert Világegyetem atomjainak számát. Ezt az adatfeldolgozást csak számítógépek képesek elvégezni.

 Az eljárás lényege, hogy a különböző  - például egy-egy beteget jelző - mintákból nyert chipmintázatok elemzésénél a komputer összerendezi a mennyiségileg hasonló adatokat, illetve egyéneket (17. ábra). Ez egy ún. kluszterképző korrelációs függvény, aminek eredményeképpen egymás mellé kerülnek az összetartozó adatok, és kirajzolódik valamiféle, az adathalmaz tengerében addig nem látható összefüggés. Bizton állíthatom, hogy a bioinformatikus szakma - amelyet most kezdenek oktatni világszerte - a legkeresettebb foglalkozások közé tartozik majd a következő években.

IV. Példák a genomika alkalmazására

A következőkben szeretném néhány példa segítségével érthetővé tenni a genomikai eljárás lényegét, és azt az eddig ismeretlen lehetőséget, amit a genomika az előrebecsülés - idegen szóval a predikció - területén jelent.

Tumorgenomika

Első példámban két melanomás betegcsoport vizsgálatáról lesz szó. A melanoma a legrosszindulatúbb emberi bőrrák, amely sajnos egyre nagyobb számban fordul elő. Európában, az USA-ban és Ausztráliában évi 100 000 új melanomást diagnosztizálnak, és évente több mint 20 000 beteg hal meg (Magyarországon kb. 1200 új beteg és több mint 300 haláleset van évente). Még ijesztőbb, hogy az elmúlt években megduplázódott a betegség előfordulása (ennek valószínű okaira itt nem térek ki). A betegség kezdetben alig észlelhető: egy-egy kicsit megváltozott anyajegy, bőrkiemelkedés kezd el nőni leggyakrabban a hajas fejbőrön, a felsőtesten vagy a karokon. Ezek könnyen és problémamentesen eltávolíthatók. Az igazi veszélyt a metasztázis, tehát a tumorsejtek más szervekre, szövetekre való észrevétlen átterjedése jelenti. Az egyik - sajnos elég gyakori - áttét a májat célozza meg: mire eltávolítják a bőrdaganatot, a tumorsejtek gyakran már a májban terjednek.

 Amerikai kutatók a következő kísérletet végezték el. Melanomás betegek eltávolított bőrdaganataiból izolálták a küldönc RNS-t, és egy kb. 2000 gént tartalmazó chipen meghatározták az egyes betegek génexpressziós profilját. 18 hónappal később a betegeket két csoportra osztották annak megfelelően, hogy jelentkezett-e náluk a májdaganat mint áttét, vagy nem. A májáttétben szenvedő és az attól mentes betegek chipmintázatait betáplálták a számítógépbe, hogy a komputer kiválassza ki azokat a géneket, amelyek együttes kifejeződése az egyik vagy a másik csoportra leginkább jellemző (18. ábra).

A számítógép a kb. 2000 génből hét olyan gént választott ki, amelyek együttes kifejeződése esetén (azaz ha a róluk készült küldönc RNS már a korai bőrdaganatban is jelen van) a májáttét bekövetkeztének valószínűsége szinte 100%. Ha viszont akár csak egyikük is hiányzik, ugyanennyi az esélye a májrák elkerülésének.

Mi ennek a jelentősége? Ha az orvos a genomikai elemzés alapján előre tudja az áttéttel kapcsolatos nagyfokú kockázatot, a legradikálisabb kezelési stratégiát alkalmazhatja (kemoterápia, besugárzás). Ám ha "megjósolható" az, hogy nem lesz májáttét, nem kell a legkeményebb és sok hátrányos következménnyel járó kezelési formákat bevetni. Külön érdekesség, hogy a hét gén közül eddig csak négynek ismertük valamilyen szinten a funkcióját, a másik három azonosítása most zajlik. Azt viszont, hogy a hét gén együttes "megszólalása" mit jelent, csak most kezdjük megsejteni.

 A másik példa a nyirokrendszer egyik rákos megbetegedésével kapcsolatos hasonló probléma. Az ún. non-Hodgkin-limfóma egyik változata a diffúz nagysejtes B-sejt limfóma. Ennek a súlyos betegségnek eddig nem volt igazán kielégítő szövettani, immunológiai diagnózisa, sőt az egyes gének kimutatása sem volt eredményes a betegség kimenetelének esélyelemzésekor.

 A chiptechnológia ezúttal is nagy meglepetést okozott. A tumoros nyirokszövetekből izolált RNS-chipek elemzésekor - néhány ezer gén mintázatának összehasonlításával - a számítógépes kluszteranalízis élesen két csoportra választotta a betegeket (19. ábra). Az igazi meglepetés a túlélési statisztikák elemzésekor érte a kutatókat és orvosokat: kiderült, hogy míg az egyik csoport 70%-a még 10 évnél hosszabb idő után is életben van, a másik csoportnak már csak 25-30% él a diagnózis utáni 2-3. évben (20. ábra). Az orvos tehát egy következő beteg diagnózisának felállításakor előre megítélheti a beteg kilátásait, a predikció pedig döntően befolyásolja a kezelési stratégiát, ami - minthogy sokkal előbb történhet, mint a hagyományos eljárások során általában - életeket menthet meg.

Sajnos tartozunk az igazságnak azzal, hogy ez a megközelítés ma még a világon mindenhol kísérletes stádiumban van, és sehol nem a reguláris orvosi diagnosztika, illetve kezelés része. Mindazonáltal az orvosbiológiai és egyéb (például üzleti, egészségbiztosítási) motivációk igen erősek, s rengeteg laboratórium dolgozik jelenleg is rajta, hogy ezek az eljárások a mindennapi gyakorlat részévé váljanak. A kutatásokat hatalmas, jól finanszírozott európai programok is támogatják.

Allergia

Közismert, hogy az allergia szinte népbetegségnek tekinthető. Erdei Anna professzorasszony kitűnő előadásában az allergia patomechanizmusáról is beszélt, és már ő is említett bizonyos örökletes tényezőket a betegségre való hajlam tekintetében. Erre lehet példa a következő eredmény, mely a Semmelweis Egyetem és a Heim Pál Gyerekkórház együttműködésével született meg.

 Ismeretes, hogy az asztma a légzőrendszer olyan idült betegsége, mely során bizonyos fehérvérsejtek (az ún. eosinophil granulociták) túlzottan nagy számban vándorolnak be a tüdőbe, és ott hosszan tartó gyulladást okoznak. E fehérvérsejtek egy fehérjetermészetű hívójelre sereglenek a tüdőbe és okoznak jelentős komplikációkat.  Sikerült egy olyan génmutációt találni, ami e hívójel-fehérje génjének szabályozó szakaszában található (21. ábra). Ha ez a variáns fordul elő a gyerekekben, a tüdőbe tóduló fehérvérsejtek száma akár 3-4-szerese is lehet azokénak, akik e tekintetben szerencsésebb géneket kaptak. Ez is predikciót jelent: ezeknél a betegeknél akár a tünetek megjelenése előtt is lehet vizsgálni, hogy hogyan csökkenthető az allergizálódás veszélye - hogyan kerülhető el például egy allergiát kiváltó bakteriális fertőzés.

Zsíranyagcsere

Hasonló, a tünetek előtti prevenció lehetséges a zsíranyagcsere genetikai hibájából bekövetkező betegségben is (1985-ben ezért a felfedezésért kapott Nobel-díjat két kutató). Bár a betegség csak 20 éves kor körül manifesztálódik, a megszületés pillanatától diagnosztizálható a genetikai eltérés, és diétával, a felszívódás gyógyszeres segítésével elkerülhető vagy jelentős mértékben enyhíthető a súlyos kór.

Farmakogenomika

 A genetikai sokféleség - mint említettük, átlagosan minden ezredik nukleotid-betűnk mutáns - elképesztő távlatokat nyitott a gyógyszertanban is. Ismert, hogy a nagyszámú emberen bevált gyógyszerek egyeseknél kevésbé, másoknál fokozottan hatékonyak. Azt is tudjuk - saját mindennapos tapasztalatainkból -, hogy nagyon sok gyógyszernek vannak nem kívánt, sokszor súlyos mellékhatásai. Kiderült, hogy több pontmutáció együttes előfordulása -amelyek önmagukban, egyenként is genetikai sajátosságoknak tekinthetők - egészen egyedi arculatot ad mindenkinek. Az az érdekes - aminek az oka ma még rejtély -, hogy ezek a pontmutációk a semmilyen fehérjét nem kódoló, ismétlődő szakaszokban (a genom "szaharai homokjában") is jelen vannak.

 Tíz ilyen pontmutáció együttes mintázata egymillió, húsz pedig már egymilliárd ember között tud különbséget tenni - s minden emberi genomban kb. 3 millió van belőlük. Sokfélék vagyunk tehát, ami a populáció, az emberi faj tekintetében nagy előnyt jelent. Példának okáért nézzük a következő vizsgálatot. Egy gyógyszer (egy az Alzheimer-kórt enyhítő enzimgátló vegyület) használata esetén mellékhatást mutató és nem mutató betegeknél kerestek és találtak olyan pontmutáció-mintázatot (természetesen számítógéppel, bioinformatikai eljárással), amely egyértelműen különbséget tesz a két csoport között. Ennek a mintázatnak az ismeretében egy gyógyszert még nem kapott betegnél nagy valószínűséggel "megjósolható" lesz, hogy mely csoporthoz tartozik, vagyis hogy ajánlott vagy nem javasolt számára az adott gyógyszer szedése.

A genomika új, eddig elképzelhetetlen távlatokat nyit meg a személyre szabott orvoslásban - abban, hogy valaki olyan és annyi gyógyszert kapjon, ami számára, az ő genetikai hátterével a legelőnyösebb (22-23. ábra). Ugyanez mondható el a védőoltások személyre tervezéséről is, hiszen az immunmemória optimális kialakítása is számos genetikai tényezőtől függ, s ezek nagy részét már ma is lehet monitorozni.

Sportgenomika

 Hogy ne csak a betegségekről legyen szó (hiszen a gének nem azért vannak, hogy betegséget okozzanak - írja Matt Ridley Génjeink című könyvében), nézzünk egy példát a humán genomika egyik legizgalmasabb és legkihívóbb területéről, a sportgenomika köréből. Ma már egyértelmű eredmények utalnak arra, hogy egy bizonyos edzésadagra genetikailag eltérő emberek más teljesítménnyel reagálnak. Meglepően nagy számú olyan ún. "jelölt" gént találtak, amelyeknek bizonyos változatai bizonyos sportágakban egyeseknek nagyobb esélyt adnak azonos edzésmunkát végző társaikhoz képest (24. ábra). Bár erről sokunknak Huxley Szép új világa jut eszébe - s lelki szemeink előtt megjelenik egy edző, aki egy kis chip-berendezéssel vizsgálja a jelentkező gyerekeket -, tudnunk kell, hogy ezek a tényezők csak egy faktorát jelentik a sikeres sportteljesítménynek. Ugyanakkor a sportgenomika a sajnos várhatóan hamarosan megjelenő géndopping kimutatására, illetve a sportsérülések sikeresebb gyógyítására is alkalmasnak látszik.

A multigénes betegségek és a környezeti hatások

 A fentiek egyértelműen jelzik, hogy a betegségek zöme sok komponens együttes előfordulásától függ. Nagyon kevés az olyan betegség, ahol egyetlen örökölt gén jelenti a betegséget. Ez azonban nem meglepő, hiszen bár léteznek például a növekedést közvetlenül befolyásoló gének, mégsem csak törpék és óriások vagyunk, legtöbbünk inkább átlagos testméretű. Van azonban néhány monogénes kórkép is. Ilyen a szerencsére ritka vitustánc, a Huntington chorea, ahol egy CAG-betűhármas ismétlődésének nagy száma, és ennek megfelelően egy a fehérjékben felépülő ún. poliglutamin-sziget okoz végzetes, ma még nem gyógyítható betegséget. A betegségek zöme azonban több géntől függ, amelyek legtöbbje a környezeti hatásokra való reaktivitás, érzékenység mértékét határozza meg - tehát nem végzetet, hanem valószínűséget jelent. Jó példa erre egy súlyos tüdőbetegség (COPD), amelynek fellobbanása alapvetően életmódfüggő: a dohányzás rendkívüli mértékben fokozza a betegség kialakulásának esélyét, illetve súlyosságát. De említhetnénk a tüdőrákot is, aminek mintegy 90%-át a dohányzás okozza.
 Egyértelmű, hogy például a dohányzás, a kóros elhízás, az alkoholizmus és még számos más faktor eltérően hatnak az egyes daganatok kialakulásának kockázatára, vagyis a rendszer nagyon komplex. Ugyanez igaz a magas vérnyomásra, a cukorbetegségre, a szív- és érrendszeri betegségekre is.
Valóban rengeteg múlik az örökölt géneken, a ma már kísérletileg, a közeljövőben pedig a napi orvoslásban is chip- és egyéb genomikai technológiákkal mérhető génexpressziós mintázatokon. Világosan kell azonban látnunk, hogy szervezetünk olyan, mint egy sok tagból álló zenekar, s bár vannak pillanatok, amikor egy-egy szóló döntő jelentőségű és minden "hamis hang" feltűnő, az egész mű élményében a teljes zenekari összhangzat a döntő - és ez több, mint az egyes hangszerek összessége.

Örökölt ellenállóképesség

A betegségre hajlamosító génkombinációk mellett érthetően nagy figyelem irányul azokra a genetikai változatokra, amelyek az egyes betegségekkel szembeni fokozott ellenállóképességet valószínűsítik. Már számos ilyen kombinációt írtak le, s az egyik legizgalmasabb korunk pestise, az AIDS kapcsán vetődött fel.

 Mint köztudott, ez a betegség egy vírusfertőzés (HIV) hatására szerzett immunhiány miatt alakul ki. Bebizonyosodott, hogy a sikeres fertőzéshez a HIV-vírusnak nem egy, hanem két receptorhoz kell kötődnie a megtámadott sejtek felszínén. Néhány éve tudjuk, hogy a második receptor jelentős genetikai változatosságot mutat: egyes variánsai kisebb erővel ragadják meg a vírust, ezért az ilyen variánst hordozó személyek néhány százalékkal ellenállóbbak a HIV-fertőzéssel szemben (évi több millió fertőzés esetében ez a néhány százalék is igen jelentős populációt jelent).

Nagy általánosságban elmondható, hogy az ún. északi népek (pl. balti, skandináv) etnikumaiban nagyobb eséllyel fordul elő a HIV-kötődést gyengítő mutáció, mint az ún. déli  (pl. mediterrán) populációban. Mi magyarok e tekintetben "északiak" vagyunk. Érdekes volt megvizsgálni, hogy a velünk élő roma társaink (akik egy elég valószínű elképzelés szerint indiai (tehát "déli") eredetűek, melyik variációját hordozzák e receptornak.

Kiderült, hogy feltételezett déli eredetük ellenére a Magyarországon élő romák is az "északi" kategóriába tartoznak. A meglepő észlelet hátterében az a több száz évig tartó vándorlás állhat, amelynek során egyéb járványok esetén is mindig előnyt jelentett, ha valaki a mutáns génváltozatot hordozta. Ezek az emberek kezdetben kisebbségben voltak az indiai eredetű roma populációban, majd fokozatosan szelektálódtak, tehát a populáción belül növekedett azok aránya, akik mutánsok voltak, vagyis ellenállóbbak az adott fertőzéssel szemben. Ők továbbörökítették a mutációt, s így jött létre évszázadok alatt a mai eloszlás. Másfelől ha belegondolunk ebbe a mintába, világos, hogy mindnyájan a nagy középkori járványok valamely előnyös genetikai variánssal rendelkező túlélőinek leszármazottjai vagyunk.

V. Őssejtek - embrionális és felnőtt változatok

A genetika/genomika egyik nyilvánvaló alkalmazási területét a modern sejtbiológia egyik legnagyobb eredménye, az őssejtkutatás jelenti. Őssejteknek (pontosabban törzssejteknek) az olyan, még nagyon sokféle potenciális fejlődési lehetőséggel rendelkező sejteket nevezzük, amelyek érésük során valamely sejtcsoport kialakulásáért felelősek. A legelső és legtökéletesebb őssejt a megtermékenyített petesejt, hiszen szervezetünk minden sejtje ebből alakul ki (28. ábra). Ezek az "omnipotens" sejtek biológiai hatóanyagok (növekedési faktorok, hormonok) és más sejtekkel való érintkezések hosszú során mennek át, és potenciális fejlődési lehetőségeik egyre szűkülnek (29. ábra). A csontvelő sejtjeiből már csak a vérképző szervek sejtjei alakulnak ki, bár az utóbbi időben felvetődött, hogy a változás iránya nem is annyira egyirányú, mint azt eddig hittük. Éppen az emberi genomprogramok adtak hatalmas mennyiségű információt arról, hogy milyen "útjelző" táblák működnek az emberi szervezetben, és hogyan zajlik ez a működés.

Az őssejtekből elvileg sokféle szövet alakítható ki (30. ábra), nagyon fontos azonban élesen elkülönítenünk az embrionális és a felnőtt őssejteket. Bár ma sokkal többet tudunk az embrionális őssejtekről, felhasználásuk kikerülhetetlen etikai kérdéseket vet fel, hiszen nem lehet egy emberi embriót csak azért létrehozni, hogy például májszövetet készítsünk belőle. Etikus alternatív megoldás lehet a köldökzsinór-őssejtek alkalmazása, hiszen világra jöttünkkor mindannyiunkhoz tartozik egy ilyen struktúra, benne igen sok multipotens őssejttel.
 Hatalmas energiával folyik világszerte a kutatás, de ismereteim szerint ez még mindenhol csupán kísérleti stádiumban van. Még reménytelibb az igazi felnőtt őssejtek megtalálása és felhasználása - én személy szerint ebben látom a legnagyobb lehetőséget. Ennek kutatása még messzebb áll az alkalmazhatóságtól, de számos máj-, bőr- és zsírszövetsejt potenciális őssejtként való alkalmazása került napirendre a legutóbbi időkben.

 A modellkísérletek mindig is fontos szerepet játszottak a tudományos kutatásban. A genomika korszakában nagyon sok olyan (ún. transzgenikus) állattal dolgozunk, amelyben egy vagy több gén "kiütésére" ("knock-out"), vagy éppen bevitelére ("knock-in") került sor (32. ábra). Minthogy ezeket a géneket az őssejtekbe visszük be, az állat minden sejtjében jelen van vagy hiányzik az adott gén, tehát jelentősége ez egész szervezet szintjén tanulmányozható. A gyorsan fejlődő képalkotó eljárásokkal az egész állat, például egy egér teljes szervezetében kimutatható egy gén "megszólalása". Nemrég írtak le például egy olyan egértörzset, ahol egy genetikai eltérés (mutáció) rezisztenssé teszi az állatot a rákos burjánzás ellen. Ha megtalálják az ezért felelős egérgént, majd megkeresik az azzal homológ emberi gént, reményteljes kutatás kezdődik a rák elleni küzdelemben.

VI. Gén-etika - határok és korlátok

A genetika/genomika zavarba ejtően sok, teljesen új etikai, jogi és világnézeti kérdést vet fel, ezért nem árt megfogalmazni néhány szemléletbeli irányelvet. Talán még sosem voltak a természet- és a társadalomtudományok olyan közeli "áthallásban", mint ezen a területen. A világ törvényhozói új kihívások előtt állnak, sosem látott helyzetekre kell választ adni, új kérdésekben kell konszenzust teremteni.

Azt hiszem, egy tudomány akkor válik felnőtté, ha képes kijelölni saját határait. Németh László írja: nem igaz, hogy a tudós fausti kérdéseket vet fel, tehát eladhatja lelkét az ördögnek a teljes végső igazságért. A tudomány, és ez alól a genetika/genomika sem kivétel, nem a végső nagy, abszolút igazságot, hanem kisebb-nagyobb részletkérdéseket vizsgál. Ne nézzük le a részletkérdéseket, hiszen jobbára egészségünkkel, betegségeinkkel, a bioszférával, élelmiszereinkkel, és gyerekeink, unokáink életével kapcsolatosak. A hatalmas új paradigmának, amit a genomléptékű biológia és orvostudomány jelent (a mezőgazdaságról nem is beszélve), megvannak a maga határai.

Személyes véleményem szerint például az idegműködés, a pszichikai tevékenység, a tudat kérdéseit csak egy bizonyos szintig lehet a molekuláris genetika/genomika eszközeivel vizsgálni. Ez akkor is igaz, ha ma már számos pszichikai jelenség (pl. szorongás, agresszió, drogfüggés) mögött ismerünk hajlamosító genetikai tényezőket. Mégis meg vagyok róla győződve, hogy súlyos (és buta) redukcionizmus lenne a pszichikumot (akár az IQ-t is) genetikai tényezőkre visszavezetni. Az a mintegy százmilliárd idegsejt, ami a központi idegrendszerünkben kb. 1014 szinaptikus kapcsolatot képez, egy magasabb működési minőséget hoz létre, amelynek adekvát vizsgálata más specifikus módszereket is igényel.

Két nagyon rossz megközelítés létezik a tudománnyal kapcsolatban - így a genomika esetében is. Az első, ha bálványként kezelik, mindenhatónak állítják be hamisan. A tudományt emberek művelik, az adott kor tudását, tapasztalatait tükrözi, és képes folyamatosan korrigálni a hibáit; jelentőségének túlhangsúlyozása irreális elvárásokhoz, szűklátókörű prakticizmushoz, óhatatlanul csalódásokhoz és - újra csak igazságtalan - elutasításhoz vezet.

A másik a démonizálás - a nem létező vagy létező, de kezelhető veszélyek túlhangsúlyozása. Ez is nagyon kártékony szemléletmód, s korunk számos nemzetközivé terebélyesedő hisztérikus demagógiája a példa rá.

A genomika csodálatos birodalmának feltárása az emberi intellektus egyik legnagyobb teljesítménye. Talán ezért is igaz, hogy korunk bővülő tudása a tudóst szerénységre inti, hiszen egy kevéssel már jobban - bár még mindig csak résnyire - belelátunk az életfolyamatok elképesztő bonyolultságába. Ugyanakkor csodálatos és örömteli, hogy ez a lehetőség most megnyílt mindannyiunk számára. Meggyőződésem, hogy a genetika és a gén-etika elválaszthatatlanok. Tegyünk meg mindent, hogy gyerekeink, unokáink az iskolában valós és korszerű tudást kapjanak, hogy a genetikai (és minden egyéb) ismeretterjesztés becsületes, érthető és vonzó legyen. Vonzó, mert a genomikával a biológia és az orvostudomány új írásbelisége kezdődött el. Éljünk jól ezzel az ajándékkal!