-
1. ábra
|1|
-
[szavazás]
|2|
-
2. ábra
|3|
-
3. ábra
|4|
-
4. ábra
|5|
-
5. ábra
|6|
-
6. ábra
|7|
-
7. ábra
|8|
-
8. ábra
|9|
-
[szavazás]
|10|
-
9. ábra
|11|
-
10. ábra
|12|
-
11. ábra
|13|
-
12. ábra
|14|
-
Animáció : A dendritikus sejtek képződése, típusai
|1|
-
Animáció : Hol találhatók a dendritikus sejtek?
|2|
-
Animáció : A légúti nyálkahártya és a kapcsolódó nyirokszervek együttműködése
|3|
-
Animáció : A dendritikus sejtek antigént felvevő, feldolgozó és bemutató működése
|4|
-
Animáció : A dendritikus sejtek antigént felvevő, feldolgozó és bemutató működése
|5|
-
Animáció : A szöveti dendritikus sejtek érzékelik a veszély jeleket
|6|
-
Animáció : Az antigén felismerő limfociták vándorlása
|7|
-
Animáció : Az aktivált dendritikus sejtek gyors vándorlása
|8|
-
Animáció : A dendritikus sejtek és a T-limfociták találkozása a nyirokcsomóban
|9|
-
Animáció : A T-limfociták és az antigént bemutató sejtek találkozása
|10|
-
Animáció : A dendritikus sejtek a T-limfociták segítségével irányítják az immunválasz típusát
|11|
-
Animáció : Fordított genetikai vakcina tervezés
|12|
Rajnavölgyi Éva
Hogyan védenek az immunrendszer őrszemei?
I. Bevezetés
Testünk külső környezettel kapcsolatba kerülő felületeit (a bőrt, a légutak és az emésztő rendszer nyálkahártyáját) különleges őrszemek - a dendritikus sejtek - védelmezik. Ezek legfontosabb feladata, hogy a szervezetet veszélyeztető környezeti hatásokról tájékoztassák az immunrendszer többi sejtjeit. Így a dendritikus sejtek állandó kapcsolatot tartanak fenn az őket körülvevő környezettel, és receptoraik segítségével folyamatosan érzékelik annak változásait. Az általuk veszélyesnek értékelt jelek (fertőzés, idegen vagy káros anyagok bejutása, gyulladás, stressz) hatására az észrevétlenül figyelő dendritikus sejtek aktiválódnak, és mozgó hírvívőkké alakulva a nyirokszervekbe vándorolnak. Itt maguk köré toborozzák a fehérvérsejtek egy csoportját, a T-limfocitákat, majd átadják nekik szöveti "tapasztalataikat". A dendritikus sejtekkel való kapcsolat azok aktivációs állapotától függően a T-sejtek aktivációjához és a reakciót kiváltó anyagok ellen irányuló sejtes immunválasz elindításához vezet. Ennek a folyamatnak a során a dendritikus sejtek az immunrendszer sok más sejttípusával is kapcsolatba lépnek és így az immunfolyamatok legfontosabb szabályozóiként működnek. A dendritikus sejtek rugalmas működése mesterségesen is módosítható, ami a fertőző betegségek elleni védekezésben, az új típusú oltóanyagok tervezésénél, valamint a krónikus vírusfertőzések, a rák és az immunológiai betegségek kezelésében is felhasználható.
II. A dendritikus sejtek felfedezése
A dendritikus sejteket 1868-ban Peter Langerhans német kutató fedezte fel a bőrben, és jellegzetes alakjuk alapján nyúlványos (ezt jelenti a dendritikus) sejteknek nevezte el őket. Bár számuk a többi sejthez képest kevésnek tűnt, nyúlványaikkal együtt a bőr felső rétegében jelentős felszínt képviseltek.
- |1|
Kinézetük és az idegvégződések közelében való elhelyezkedésük alapján Langerhans idegrendszeri sejtekként írta le őket. Több mint 100 évvel később, 1973-ban Ralph Steinmann igazolta, hogy a felfedezőjéről Langerhans-sejteknek nevezett sejttípus nem az idegrendszerhez, hanem az immunrendszerhez tartozik (1. ábra).
- |2|
Megkértük a nézőket, tippeljék meg, vajon hány százalékát alkotják a dendritikus sejtek a fehérvérsejteknek. A válaszadók zöme (46 %-a) jól tippelt: a fehérvérsejteknek mindössze 1 %-át alkotják a dendritikus sejtek.
A dendritikus sejtkutatást jelentősen hátráltatta, hogy számuk rendkívül alacsonynak bizonyult (a dendritikus sejtek a fehérvérsejteknek csupán 1 %-át alkotják), és e ritka sejteket a bőrből és más szövetekből is csak nagyon kis számban lehetett kinyerni. Az 1990-es évek elején jelentős áttörést hozott az a felfedezés, hogy a dendritikus sejtek csontvelői eredetűek, és előalakjaik a csontvelő mellett az emberi vérben is megtalálhatók. Ebben az időben már számos, a vérsejtek kialakulását elősegítő faktort ismertek, és rendelkezésre álltak olyan mesterségesen előállított növekedési és differenciálódási faktorok is, amelyek segítségével a dendritikus sejteket csontvelői vagy vér-előalakokból laboratóriumi körülmények között kellő számban lehetett előállítani. A dendritikus sejtek jellemzése és működésük kutatása, valamint alkalmazási lehetőségeinek vizsgálata az elmúlt 10-15 évben az immunológiai kutatások előterébe került.
III. A dendritikus sejtek képződése, típusai
Mai tudásunk szerint a dendritikus sejteknek eredetük, működésük és szöveti elhelyezkedésük alapján több altípusa van. Mindegyik dendritikus sejttípus a vérképző rendszer kialakulásáért felelős őssejtekből jön létre, felnőtt szervezetben ezek az őssejtek a csontvelőben találhatók. A bőrben és a légúti nyálkahártyafelszín közelében kimutatható Langerhans-sejtek, a belső szervekben található szöveti dendritikus sejtek és a vérmonocitákból kialakuló monocita eredetű dendritikus sejtek közös előalakból származnak, majd a véráramba kerülnek és onnan lépnek ki a szövetekbe (animáció).
Animáció |1}|
: A dendritikus sejtek képződése, típusai
Ezek az ún. konvencionális dendritikus sejtek hivatásos "falósejteknek" (fagocitáknak) tekinthetők, melyek képesek nagy mennyiségű oldott anyagot vagy részecskéket (pl. kórokozókat, elhalt szöveti sejteket) bekebelezni. A dendritikus sejtek másik fő típusához tartozó sejtek szintén a csontvelői őssejtek leszármazottai, ezek a sejtek azonban a vérkeringésből nem a szövetekbe, hanem a nyirokszervekbe jutnak. Különleges sajátságuk, hogy vírusfertőzések hatására nagy mennyiségű, a vírusfertőzéssel szembeni ellenálló-képességet (rezisztenciát) kiváltó interferon termelésére válnak képessé. A konvencionális és az interferontermelő dendritikus sejtek együttműködése fontos szerepet játszik a baktériumok és a vírusok elleni hatékony védekezésben.
Az előadás során elsősorban a konvencionális dendritikus sejtek sajátságait, működésük törvényszerűségeit és felhasználási lehetőségeiket tekintjük át. Különös hangsúlyt kapnak azok a működési folyamatok, amelyek a szervezet különböző pontjain biztosítják a dendritikus sejtek sokoldalú aktivitását és kollaborációját az immunrendszer más sejttípusaival.
IV. A konvencionális dendritikus sejtek tulajdonságai, működése
IV. 1. Szöveti őrszemek - érzékelik a változásokat
A konvencionális dendritikus sejtek szórványosan minden szövetben előfordulnak, de legnagyobb mennyiségben azoknak a felszíneknek a közelében találjuk őket, ahol szervezetünk kapcsolatban áll a külső környezettel és ahol a kórokozók és a káros anyagok behatolhatnak a különböző szövetekbe (animáció).
Animáció |2}|
: Hol találhatók a dendritikus sejtek?
- |3|
Animáció |3}| : A légúti nyálkahártya és a kapcsolódó nyirokszervek együttműködése
Animáció |4}| : A dendritikus sejtek antigént felvevő, feldolgozó és bemutató működése
Animáció |5}| : A dendritikus sejtek antigént felvevő, feldolgozó és bemutató működése
A felvett anyagok a sejten belüli enzimek hatására lebomlanak, de a fehérjék lebontásából származó fragmentumok (peptidek) a dendritikus sejtek sajátos "bemutató receptorai" révén újra megjelennek a sejtfelszínen. Így a dendritikus sejtek és a szöveti környezet kölcsönös egymásra hatása azt eredményezi, hogy a nagyfokú működésbeli rugalmassággal rendelkező dendritikus sejtek a szöveti környezettől és annak változásaitól függően alakítják tulajdonságaikat, működésüket. A szöveti dendritikus sejtek folytonos anyagfelvételének eredményeként egy idő után a sejtek telítődnek és a környező nyirokcsomókba vándorolnak. Az egészséges szöveti működésre jellemző környezeti anyagok szállításával a dendritikus sejtek a nyirokszervekben olyan információt továbbítanak az immunrendszer felismerő sejtjei, a limfociták számára, ami nem vezet az immunrendszer aktivációjához, azaz a nyugalmi állapot fenntartásának irányába hat. Amennyiben azonban a szöveti környezetbe kórokozók (baktériumok, vírusok, gombák, élősködők) lépnek be, gyulladás vagy fokozott sejtkárosodás történik, a dendritikus sejtek "veszélyt érzékelő" receptoraik révén aktiválódnak, gyors alaki és működésbeli változáson mennek át, aminek eredményeként felszíni receptormintázatuk megváltozik (animáció).
Animáció |6}|
: A szöveti dendritikus sejtek érzékelik a veszély jeleket
Molekuláris hívó jelek hatására az aktivált dendritikus sejtek elhagyják a szöveti környezetet és a nyirokereken át gyorsan a közeli nyirokcsomókba vándorolnak (animáció).
Animáció |7}|
: Az antigén felismerő limfociták vándorlása
IV. 2. Hírvivők - továbbítják a szövetekben szerzett információt
Az aktivált dendritikus sejtek az immunrendszer sejtjeinek legfontosabb találkozási pontjaira, a nyirokszervekbe vándorolnak, ahol a szöveti környezetben vett "mintát" a kifinomult felismerő képességgel rendelkező T-limfociták számára mutatják be. A szöveti környezetben bekebelezett, majd az aktivált dendritikus sejtek által szállított idegen fehérjékből, így például a baktériumokból, vírusokból vagy pollenszemekből lebomlással keletkezett peptidek bemutatása révén a dendritikus sejtek a nyirokcsomóban a szöveti környezet állapotáról tudósítanak, míg sejtfelszíni molekuláik összetétele a szövetet érintő változások mértékéről és jellegéről nyújt információt a limfociták számára. A szöveti környezet hatására kialakult molekuláris mintázatok kombinációja sokféle lehet, és jelentősen befolyásolja a dendritikus sejtekkel kapcsolatba kerülő immunsejtek további viselkedését. Az információ hatékony átadásának érdekében a dendritikus sejtek aktív mozgással jutnak el a szöveti környezetből a nyirokszervekbe, majd élénk mozgással keresik a kapcsolatot azokkal a vérből bevándorló limfocitákkal, amelyek alkalmasak a dendritikus sejtek speciális molekulái által bemutatott idegen anyagok felismerésére. Így a dendritikus sejtek folyamatosan "tájékoztatják" a nyirokszerveken áthaladó limfocitákat arról, hogy a szervezet más helyein - különösen a környezeti hatásoknak kitett területeken - milyen változások történnek. Így koordináló szerepet töltenek be az immunsejtek működésének térbeli és időbeli összehangolásában.
IV. 3. Kapcsolatteremtők - együttműködnek az immunrendszer sejtjeivel
Erdei Anna előadásában hallhattak arról, hogy az immunrendszer speciális felismerő sejtjei, a limfociták változatos receptoraik segítségével nagyon sokféle idegen anyag felismerésére képesek, de a legmegfelelőbb sejtek kiválasztása fontos eleme a hatékony működésnek. A dendritikus sejtek által szállított idegen anyagok természete és mennyisége, valamint a szöveti környezetben észlelt veszélyjelektől függő dendritikus sejt-aktivitás fontos szerepet tölt be a legmegfelelőbb limfociták kiválasztásában, csapdába ejtésében, majd aktiválásában. A nyirokcsomókba a vérből folyamatosan beáramló limfociták a nyirokcsomókban közvetlen kapcsolatba lépnek a hírvivőkkel, majd azok "figyelmeztető" jeleire a megfelelő receptorral rendelkező sejtek időlegesen letelepednek, aktiválódnak és gyorsan osztódni kezdenek (animáció).
Animáció |8}|
: Az aktivált dendritikus sejtek gyors vándorlása
- |4|
Animáció |9}| : A dendritikus sejtek és a T-limfociták találkozása a nyirokcsomóban
- |5|
Animáció |10}| : A T-limfociták és az antigént bemutató sejtek találkozása
Így működésük során a dendritikus sejtek a behatoló kórokozó vagy az egyéb stresszhatások természetétől és az azt kísérő veszélyjelek jellegétől függően eltérő típusú és aktivitású immunválaszt képesek kiváltani. A speciálisan kiképzett, felismerésre szakosodott T-limfociták a dendritikus sejtekkel való találkozást követően olyan "végrehajtó" sejtekké alakulnak, amelyek szintén mozgékonyak, így a szervezet bármely pontján megkeresik és specifikus felszíni receptoraik segítségével felismerik a betolakodót, majd megpróbálják semlegesíteni vagy elpusztítani. Az, hogy a T-limfociták milyen "fegyvereket" vetnek be erre a célra, például hogy gyulladást váltanak-e ki és elpusztítják a fertőzött sejteket vagy az ellenanyagok képződését segítik elő, szintén a dendritikus sejtek "utasításaitól" függ (animáció).
Animáció |11}|
: A dendritikus sejtek a T-limfociták segítségével irányítják az immunválasz típusát
V. A dendritikus sejtek szerepe az immunfolyamatok szabályozásában
- |6|
A mikrobákkal ellentétben a pollenszemek nem szaporodnak és önmagukban általában szöveti károsodást sem okoznak, a szervezet számára mégis nagy veszélyt jelenthetnek, mivel allergiás reakciót is kiválthatnak. A dendritikus sejtek a pollenszemek hatására egészen más irányú aktivációs folyamatokon mennek át, mint például baktérium- vagy vírusfertőzés hatására, aminek eredményeként nem gyulladásos T-limfociták, hanem szövetkárosító hatást kiváltó ellenanyagok képződhetnek, melyek más sejtek (hízósejtek) részvételével az allergia tüneteinek kialakulását eredményezik.
VI. A dendritikus sejtek mint az új típusú intelligens vakcinák célpontjai
Az immunológia mint önálló tudományág azokra a régi, tapasztalati megfigyelésekre vezethető vissza, hogy bizonyos betegségekkel szemben az immunológiai védelem más egyedekből átvihető. Ezt az eljárást passzív immunizálásnak nevezzük. Elsőként Emil Behring végzett ilyen vizsgálatokat baktériumtoxinok semlegesítésére 1890-ben (6. ábra). Az eljárás során a védett egyed vérszérumát juttatták be a veszélyeztetett egyedbe, és sikerült a toxinok hatását kivédeni. Ez a módszer az immunrendszer egyes funkcióinak pótlására, erősítésére vagy gátlására is alkalmas lehet, miközben a kezelt egyed saját immunrendszere nem aktiválódik. Az ellenanyagok ily módon történő bejuttatása mai is alkalmazott terápia az immunhiányos állapotok kezelésére, mérgek vagy gyulladási faktorok semlegesítésére vagy egyes tumoros betegekben a tumorsejtek célzott elpusztítására (7. ábra).
Megkérdeztük a közönséget, mit gondolnak, melyik században derült ki a mesterséges immunizáció lehetősége. A közönség túlnyomó része (55 %-a) úgy vélte, a 19. században. Azt, hogy Jenner a 18. században elsőként próbálta ki a vakcináció lehetőségét, a közönségnek csak 26 %-a válaszolta.
Már a 18. században megfigyelték azt is, hogy az első fertőzést követően hosszú távú védelem szerezhető. Jenner 1796-ban elsőként próbálta ki az immunológiai védelem mesterséges "vakcinációval" való kiváltását. Kísérleteiben feketehimlő-vírussal fertőzött szarvasmarha varas kiütéseinek porladékát használta, amelyet a bőr felső rétegébe karcolás útján juttatott be. Ezzel az eljárással sikerült az immunizált gyermekeket megvédeni az akkor halálos és járványos feketehimlő betegséggel szemben. Pasteur 1885-ben legyengített veszettségvírussal végzett hasonló elven alapuló vizsgálatokat (8. ábra).
- |11|
- |12|
A legveszélyesebb fertőző ágensek ugyanis a szervezetben olyan kikerülő utak aktiválását is ki tudják váltani, amelyek megakadályozzák az immunrendszer aktiválódását. Így például a humán immundeficiencia-vírus (HIV) 1981 évi felbukkanása óta sem sikerült hatékony megelőző oltóanyagot előállítani, és napjainkban egyre többet lehet hallani arról, hogy a modern világ lakosságát - elsősorban a megváltozott életkörülmények miatt - egyre jobban veszélyezteti a régen ismert kórokozók ismételt felbukkanása vagy az új baktérium- és vírusvariánsok megjelenése. Ennek egyik fő oka, hogy bizonyos kórokozók olyan rafinált mechanizmusokat fejleszthetnek ki, amelyek gátolják, kikerülik vagy módosítják a legfontosabb védekező mechanizmusokat, köztük a dendritikus sejtek működését, és így "becsaphatják" az immunrendszer legéberebb őrszemeit is, ami gyors és szinte észrevétlen szaporodást biztosíthat számukra (10. ábra).
A korszerű genomikai eszközök alkalmazása - amiről Falus András izgalmas előadásában hallhattak - és a dendritikus sejtek sokrétű funkcióinak megismerése új lehetőségeket nyitott az ún. intelligens vakcinák fejlesztésében és a fertőző betegségek elleni megelőző és terápiás védekezésben (Animáció).
Animáció |12}|
: Fordított genetikai vakcina tervezés
- |13|
VII. A dendritikus sejt alapú terápia lehetőségei
Érzékenységüket és rugalmasságukat kiaknázva a dendritikus sejtek kialakulása, bekebelező képessége, aktivációja és T-limfocitákat aktiváló képessége irányítottan is módosítható. Amennyiben megismerjük azokat a természetes vagy szintetikus anyagokat, amelyek képesek a dendritikus sejtek működését különböző irányokban módosítani, aktiválni, lehetőség nyílik az immunválasz irányítására - például a gyulladási vagy allergiás folyamatok csökkentésére - vagy a nem megfelelő mértékű immunválasz fokozására. E lehetőségeket próbálják kihasználni azok a kísérletek, amelyek során a bőrben vagy a nyálkahártyafelszínek közelében elhelyezkedő dendritikus sejtek működését célzottan próbálják módosítani. Mivel a dendritikus sejtek készséggel falják fel a kisméretű, ún. nanorészecskéket, ezek a molekuláris hordozók alkalmasak lehetnek gyógyszerek, aktiváló vagy gátló szerek dendritikus sejtekbe történő hatékony bevitelére is.
- |14|