I. Az idegsejtek és kommunikációjuk

I. 1. Az idegsejtek felépítése

Animáció ^|1}| : Az információ áramlása az idegsejten belül

Az idegsejteknek funkcionális szempontból két fő területe van, egy jelfogadó és egy jeladó terület. A jeleket fogadó sejtnyúlványokat dendriteknek nevezzük, de jeleket fogad az idegsejtek központi része, a sejttest is. Az ábrán látszik, hogy egy idegsejtnek sok jelfogadó nyúlványa alakul ki. Ezzel szemben csak egyetlen jeladó nyúlvány indul ki a sejttestből, az axon. Santiago Ramón y Cajal eredeti ötlete nyomán ma már tudjuk, hogy első lépésben az idegsejtek dendritjeire érkeznek a bemenetek, ezek aztán integrálódnak, vagyis kölcsönhatnak egymással és a sejt saját tulajdonságaival, majd egy kódolási folyamaton keresztül az információ a többi idegsejt felé továbbítódik az axonon keresztül.

Az idegsejtek tehát irányított módon, a jeladó és a jelfogadó részeik közti kapcsolatokon keresztül beszélgetnek egymással. Eddig ez nem tűnik nagyon bonyolultnak.

I. 2. Az idegsejtek kapcsolata az agyban

Az agyról sokszor halljuk, hogy elképesztően összetett rendszer. De vajon mennyire bonyolult is az agy? Haladjunk lépésről lépésre!
Animáció ^|2}| :  Az emberi agy működési állapotai
A legegyszerűbb esetben az "agy" csak két idegsejtből áll, amelyek között csak egy kapcsolat alakult ki. Ekkor a kapcsolat vagy aktív, vagy nem, tehát két állapota lehetséges. Ez a két állapot megfelel egy eldöntendő kérdésre adott igenlő vagy nemleges válasz információtartalmának, vagyis egy bit információ köthető egy idegi kapcsolathoz. Ha példánknál maradva tehát nemcsak az egyik sejt felől alakul ki kapcsolat a másikkal, hanem a másik felől is az egyikkel, akkor már 2x2 (másképp 2²), azaz 4 féle állapota lehet a rendszernek. Ha egy harmadik kapcsolat is létrejön egy újabb sejt és valamelyik már meglévő között, akkor a lehetséges állapotok száma 2x2x2 (másképp 2³), azaz 8. Ez az egyszerű példa a működési állapotok számán kívül más szempontból is tanulságos. Mutatja ugyanis, hogy az agyban nem mindenki beszél mindenkivel, mert a kapcsolatok csak bizonyos idegsejtek között jönnek létre. Tehát nemcsak az a fontos, hány idegsejt van egy agyban, hanem az is, hogy milyen az őket összekötő kapcsolatok száma. Ezek alapján az agy működési állapotainak száma kiszámítható a benne lévő kapcsolatok száma alapján, a 2-t a kapcsolatok számának megfelelő hatványra emelve. Az emberi agyban kb. tízmilliárd idegsejt található és egy idegsejtnek ezer és tízezer közti kapcsolata van, így a kapcsolatok összes számát minimálisan 10¹³-ra tehetjük. Az agyunk működési állapotainak számát tehát szerényen számítva úgy kapjuk, hogy a 2-t 10¹³-szor összeszorozzuk önmagával. Mit gondolnak, mekkora ez a szám? Meglepően, szinte elképzelhetetlenül nagy: nagyobb, mint az ismert világegyetemben található elemi részecskék száma. Azt hiszem, ezek után érhető, miért okozott nehézséget az agykutatók számára az elmúlt évszázadban az agyi információfeldolgozás megfejtése.

Megkérdeztük a hallgatókat, mit gondolnak, hányféle működési állapota lehet az emberi agynak?
A válaszok a következőképpen alakultak:
A válaszadók 14%-a mondta azt, hogy kb. annyi, mint ahány levél van az amazonasi esőerdőben. A szavazók 37%-a azt a második választ jelölte meg, miszerint annyi működési állapota van az agynak, mint a Földön található atomok száma. A nézők 49%-a találta helyesnek a harmadik választ, mely szerint annyi, amennyi az ismert világegyetemben található elemi részecskék száma. Tamás Gábor professzor úrtól megkaptuk a választ kérdésünkre: az agy működési állapotainak száma nagyságrendileg az utóbbi, azaz a harmadik válaszban szerepel helyesen.

I. 3. A szinapszisok

A mikroszkópos felvételen látszik, hogy két egymás közelében elhelyezkedő idegsejtre helyeztünk két elektródát. A bal és jobb oldali sejt jellemzően különbözik egymástól, persze nem politikai hovatartozásuknak megfelelően, hanem első ránézésre az alakjuk alapján: a bal oldali formája háromszögre, piramisra emlékeztet, a jobb oldali pedig inkább orsó jellegű. Ha a piramis formájú sejtet elektródánkon keresztül aktiváljuk, amit az ekkor kialakuló jellegzetes hullámforma, az úgynevezett akciós potenciál jelez, akkor az orsó formájú sejtben a jel az eredeti alapvonalhoz képest pozitív irányba változik. A pozitív irányú változás miatt ez a kapcsolat serkentő természetű. Figyeljük meg, hogy ez a kapcsolat is vagy aktív, vagy nem: az orsó formájú sejt válasza a piramis alakú sejt aktivitásához kötött, az előtt és után nem változik a működése. Ha az orsó formájú sejtet aktiváljuk, akkor a piramis formájú sejtben a jel az alapvonalhoz képest negatív irányba változik, ezért ez a kapcsolat gátló jellegű. Ezzel megismerkedtünk az idegsejtek közötti kommunikáció két fő irányával, a serkentő és gátló szinapszisokkal, amelyek egy szójátékkal élve az agykérgi akciók és szankciók kivitelezői.

II. A serkentő szinapszisok összeadódása

Mivel a kísérletes technika fejlődése csak az utóbbi időben tette lehetővé a kérdés direkt vizsgálatát, érdemes egy kicsit időzni azoknál a modelleknél, amelyek a tankönyvekben is szerepelnek.

A felső ábra azt mutatja, hogyan érkezik egy modell idegsejtre az "a" bemenet és egy második bemenet az "a", "b" és "c" pozícióban. Az első (a) és a második (a, b vagy c) bemeneti jel nagysága ugyanakkora. A bemenetek összeadódását ábrázolja az alsó görbesor, ahol a szaggatott vonal jelzi, hogy mekkora lenne az első és második bemenet matematikai összege. A matematikai összeghez képest azonban a modellezett idegsejtekben talált folytonos vonallal jelzett összegek rendre kisebbek, mégpedig annál kisebbek, minél közelebb helyezkedik el az idegsejt jelfogadó részén az első és a rákövetkező bemenet. Ez azt jelenti, hogy ha egynél több bemenet érkezik egyszerre ugyanarra a modellezett idegsejtre, akkor a sejt számára a rákövetkező (második, harmadik stb.) bemenetek jelentősége csökken. Egy hasonlattal élve ez megfelel annak, amikor egy karnagy csak a szólamokat hallja, de nem fontos számára, hányan énekelnek egy adott szólamban.

Néhány évvel ezelőtt sikerült elvégeznünk ezeknek a modelleknek a kísérletes tesztjét, amelynek során egyszerre három idegsejtből rögzítettünk jeleket.
Animáció ^|3}| : A szinapszisok hatása összegződik
A három sejt közül, amelyeknek részleges anatómiai felépítését a bal oldali ábrán láthatják, a rózsaszín és a sárga sejt adott jeleket a kék sejtre a nyilakkal jelzett helyeken. Az ábra a rózsaszín és a sárga sejt központi és jeladó részét, axonját mutatja, a kék sejtből pedig csak a jelfogadó nyúlványok, a dendritek látszanak. Amikor a rózsaszín sejtet aktiváltuk, a kék sejt a már ismert módon serkentő jellegű választ adott. Ugyanez történt akkor is, amikor a sárga sejtet hoztuk működésbe. Ha egyszerre aktiváltuk a sárga és a rózsaszín sejtet, azt figyeltük meg, hogy a kék sejt válasza nagyobb lett, mint amikor csak a rózsaszín vagy csak a sárga sejt felől érkeztek jelek. Az "1 és 2" görbe gyakorlatilag azt mutatja, hogyan számítja ki a kék idegsejt a sárga és a rózsaszín sejt felől érkező bemenet összegét. Hogyan alakul az idegsejt által kiszámított összeghez képest a két bemenet matematikai összege? Ha számítógép segítségével a rózsaszín és a sárga sejt felől külön-külön a kék sejtre érkező jeleket összeadjuk, a zöld görbét kapjuk. Látszik, hogy a két bemenet matematikai összege szinte nem különböztethető meg az idegsejt által kiszámított összegtől. Ha azonban a matematikai és kísérletesen kiszámított összeg nem különbözik, akkor levonhatjuk azt a következtetést, hogy az idegsejtek számára fontos, hogy hány hasonló bemenet érkezik, mert a plusz bemenetek hatékonyak. Mit jelent ez az előző kórus hasonlathoz visszatérve? Az idegsejtek olyan karnagyok, akik nemcsak a szólamokat tudják megkülönböztetni, hanem felismerik azt is, hányan éneklik a szopránt vagy a tenort.

A serkentő szinapszisok összeadódásának vizsgálatával kapcsolatban még egy dolgot szeretnék kiemelni. Mint az a fenti példából is látszik, az agykérgi idegsejtek közti serkentő szinapszisok egyedül, de még ketten-hárman összeadódva sem képesek a célsejtet aktiválni, azon nem alakul ki akciós potenciál. Ez azt is jelenti, hogy a célsejt egy harmadik sejt felé már nem továbbít jeleket, tehát egy serkentő sejt nyelvi példával élve csak egy hang kiadására képes, hosszabb szavak kommunikációjára már nem alkalmas.

III. Összetettebb jelsorozatok az agykérgi hálózatokban

Az előadás hátralévő részében egy magyar gyökerekkel rendelkező kísérletsoron keresztül szeretném bemutatni, hogyan alakulhatnak ki összetettebb jelsorozatok az agykérgi hálózatokban. Ehhez először meg kell ismerkednünk a gátló jellegű idegi kapcsolatok működésével.

 

III. 1. A gátló jellegű idegi kapcsolatok
Animáció ^|4}| : A kloridionok mozgása a gamma-amino-vajsav (GABA) hatására
A gátló idegsejtek jeladó axonjai az agykéregben gamma-amino-vajsavat, GABA-t raktározó hólyagocskákat tartalmaznak. Ha a gátló idegsejt aktív, vagyis akciós potenciál alakul ki benne, akkor a hólyagocskák GABA tartalma az axon és a célsejt közötti résbe szabadul fel. A célsejt sejthártyájában GABA-érzékeny molekulák, úgynevezett GABA-receptorok helyezkednek el, amelyek a GABA hatására kloridionokat engednek át a sejthártya egyik oldaláról a másikra. Mivel az idegsejtek körül nagyobb a kloridionok koncentrációja, mint az idegsejtek belsejében, a kloridionok kívülről befelé áramlanak. A kloridionok negatív töltést visznek a sejt belsejébe, így a célsejt állapotát jellemző úgynevezett membránpotenciál negatív irányba tolódik el, a célsejt ezért gátolt állapotba kerül.

Ahogyan Freund Tamás Mindentudás Egyetemén tartott előadásában hallhatták, az agykérgi neuronhálózatok egyik jellemző tulajdonsága, hogy azokban nagyon sokféle GABA-t felszabadító, vagyis gátló természetű sejttípus működik.

III. 2. A kandeláber sejt

A gátló sejtek talán legkülönlegesebbjét Szentágothai János fedezte fel a hetvenes évek elején. Agykérgi minták vizsgálatakor talált egy olyan sejttípust, amelynél az axon morfológiája a gyertyatartók alakjára emlékeztette, ezért a kandeláber sejt elnevezést választotta.

Animáció ^|5}| : A kandeláber sejtek a gátló sejtek arisztokratái
Később kiderült, hogy a kandeláber sejtek a gátló sejtek igazi arisztokratái. Tanítómesterem, Somogyi Péter fedezte fel, hogy a kandeláber sejtek különleges helyen, az axon kezdeti szakaszán kapcsolódnak a többi idegsejthez. Az is kiderült, hogy a kandeláber sejteken kívül nincs más idegsejttípus, amely erre a sejtrégióra kapcsolódna. Az axon kezdeti szakasza az idegsejteknek különleges pontja: mai ismereteink szerint itt dől el, hogy a sejt aktív állapotba kerül-e, másképpen fogalmazva itt alakul ki az akciós potenciál. Mivel a kandeláber sejtek GABA-t szabadítanak fel a célsejtek legérzékenyebb részére, úgy tűnt, hogy a kandeláber sejtek a leghatékonyabb gátló idegsejtek. A kandeláber sejtek másik egyedi tulajdonsága, hogy kizárólag serkentő hatású sejtekhez kapcsolódnak, a többi gátló idegsejt pedig serkentő és gátló sejtekhez egyaránt juttat jeleket.
Animáció ^|6}| : A kandeláber sejtek serkentő működésűek?

A kandeláber sejtek hatását vizsgálva Molnár Gábor kollégámmal meglepő megfigyelést tettünk. Amikor összehasonlítottuk a kosársejtek (ugyancsak gátló funkciójú sejtek) felől a sejttestre és a kandeláber sejtek felől az axon kezdeti szakaszára érkező kapcsolatok hatását, azt láttuk, hogy a kosársejtek gátló, a kandeláber sejtek viszont serkentő jellegűek. Hogyan lehetséges ez, ha mindkét sejt GABA-val hat a célsejtek kloridionokat áteresztő csatornáira?
Animáció ^|7}| : A kloridionok áramlása
A kísérleti eredmény úgy magyarázható, hogy a kloridionok furcsa irányban áramlanak az axon membránján keresztül. Míg a sejttesten a kloridionok a már megismert módon kívülről befelé mozognak a membránon át, addig az axon területén ez az ellenkező irányban történik. Így negatív töltésvesztés tapasztalható az axon belseje felől, ami serkentő, pozitív hatást eredményez. Ezek szerint a sejt belsejében más és más a kloridionok koncentrációja attól függően, mely sejtrégióban vagyunk. A sejttestben viszonylag kevesebb, az axonban pedig több kloridion található.

IV. A kloridionok sejten belüli koncentrációja

A kloridionok sejten belüli koncentrációját két molekula szabályozza. A pirossal jelzett szállító molekula a kloridionokat nátrium- és káliumionokkal együtt a sejt belseje felé pumpálja. A zölddel jelzett fehérje viszont a kloridionokat káliumionokkal együtt eltávolítja a sejtből.

Munkatársammal, Varga Csabával megvizsgáltuk, hogy az idegsejtek sejttestén és az axon kezdeti szakaszán mennyi klorideltávolító molekula fordul elő. Ehhez aranyszemcsékkel jelöltük meg a klorideltávolító molekulákat, mert az elektronmikroszkópban az aranyszemcsék fekete pontok formájában könnyen megfigyelhetők. Az elektronmikroszkópos vizsgálatokat illusztrálja a következő ábra. Ami mindenki számára nyilvánvaló, hogy a fekete pontok, vagyis az aranyszemcsék csak az elektronmikroszkópos felvétel bizonyos részein láthatók. Egy szakértő szemével ez már bíztató, mert egy olyan molekulához kötöttük az aranyszemcséket, amely a sejthártyában helyezkedik el. Ebben a látómezőben két idegi nyúlvány keresztmetszete jól kivehető. A jobb oldalon látható egy sejttest keresztmetszete; ennek sejthártyáját szépen kidekorálják az aranyszemcsék, itt tehát megtalálhatók a klorideltávolító molekulák is. A bal oldalon látható egy axon kezdeti szakaszának metszete, ezen viszont nem találunk egyetlen aranyszemcsét sem, így innen a klorideltávolító fehérjék is hiányoznak.
Animáció ^|8}| : Az axonból hiányzik a klorideltávolító molekula
Ha pedig az axonból hiányzik a vázlaton zölddel jelölt klorideltávolító molekula, a sejttestben pedig megtalálható, akkor érthetőbb az is, miért mozognak furcsán a kloridionok az axon sejthártyáján keresztül. Különösen akkor, ha a sémába beillesztem finn kollégáink eredményeit is, akik szerint a pirossal jelölt, kloridionokat a sejtbe szállító molekula megtalálható a sejttestben és az axonban is. A kandelábersejtek furcsa, serkentő hatását tehát az okozza, hogy az idegsejtek axonjába a kloridionok könnyen bejutnak, de nehezebben kerülnek ki onnan, mint a sejt más részeiről.

V. A szokványos serkentő bemenetek és a kandeláber sejtek

A harminc évig a leghatékonyabb gátló neuronnak hitt kandeláber sejtekről tehát most már tudjuk, hogy serkentő hatásúak. Van tehát egy serkentő bemenetünk, ami a célsejt jeladó részének kezdetére érkezik. De vajon mennyire hatékony ez a serkentés, ha tudjuk, hogy a hatás pontosan a célsejtek legérzékenyebb pontjára irányul? Ez azért is érdekes, mert a többi serkentő hatás ezzel szemben a célsejt jelfogadó részére, a dendritekre érkezik, távolabb az axon kezdeti szakaszától. Hasonlítsuk össze a szokványos serkentő bemeneteket a kandeláber sejtek hatásával!

Oláh Szabolcs kollégámmal elvégeztük ezeket a kísérleteket, és már az első alkalommal nyilvánvaló volt a különbség. Egy átlagos serkentő bemenet, amit az ábrán zölddel jelöltem, csak annyira képes, hogy enyhén pozitív irányba tolja el a célsejt membránpotenciálján az alapvonalat. Nem így a kandeláber sejtek felől beérkező hatás! Ha az axonra érkezik a serkentés, akkor a célsejtek akciós potenciállal válaszolnak, ez pedig azt jelenti, hogy a kandeláber sejtek az agykéreg leghatékonyabb serkentő sejtjei.
Animáció ^|9}| : A neuronhálózat karmesterei
Milyen következményei vannak az agykérgi hálózatokban egy ilyen nagyhatású sejt működésének? Szabadics János kollégám eredt a probléma nyomába, és első két vizsgáló elektródáját egy pirossal jelölt kandelábersejtbe és egy zölddel jelölt célsejtbe szúrta. A kandelábersejt hatása ebben az esetben is serkentő volt, de a célsejt most nem került aktív állapotba. A harmadik elektróda már egy fekete színnel jelölt sejt válaszait rögzítette, és ez a sejt már akciós potenciálokkal reagált a kandeláber sejt felől érkező bemenetre. A kandeláber sejtek bemutatásakor említettem, hogy ezek a sejtek csak serkentő hatású neuronokra adnak jeleket. Ha tehát azon idegsejtek hatását keressük, amelyeket a kandeláber sejtek már aktiváltak, később bekövetkező serkentő jelekre kell vadásznunk az agykérgi hálózatban. Ez a vadászat meg is hozta a gyümölcsét, mert megtaláltuk ezeket a jeleket. A negyedik elektródával ugyanis egy olyan, kékkel jelölt sejtet sikerült megszúrni, amelyben a serkentő jelek a fekete sejt aktivációja után következtek be, tehát olyan sejtek hatását tükrözik, amelyek a fekete sejttel egyszerre adtak jeleket társaik felé. Ez viszont arra nyújt bizonyítékot, hogy a kandeláber sejtek több egymás után bekövetkező eseményt képesek előidézni az agykérgi hálózatokban. Az események láncolata azonban már több mint egy bitnyi információt hordoz, ezért a kandeláber sejtek hatása hálózati szinten minőségileg különbözik az eddig ismert idegsejtekétől. Visszakanyarodva a nyelvi példához, a kandeláber sejtek képesek az egyes hangokon túl rövid szavak összerakására is.

VI. A kandeláber sejtek és a memória

Mi lehet egyáltalán az eseményláncok jelentősége? Több mint fél évszázaddal ezelőtt a híres tengerentúli pszichológus, Donald Hebb javasolt egy azóta már klasszikussá vált modellt az agykérgi memória tárolására és előhívására. A Hebb-féle neuronhálózatokban, a memória hipotetikus agykérgi őrzőiben olyan idegsejtek alkotnak működési egységeket, amelyek egymással nincsenek direkt összeköttetésben, mint például a bal oldali ábra A és B sejtje. Egy-egy memóriát az így egyszerre aktivált idegsejtek hálózata alakít ki, ami később könnyen előhívható. A kandeláber sejtek felől aktiválható neuronhálózatok a Hebb-féle elven szerveződnek: a bennük résztvevő sejtek nem mindegyike van direkt összeköttetésben a kandelábersejtekkel, de a kandelábersejt jelei könnyen előhívják a "memóriát", vagyis a rövid eseményláncot.

VII. Az epilepsziás folyamatok és a skizofrénia

Az előadás végén engedjék meg, hogy néhány szó erejéig kitérjek a kandeláber sejtek esetleges szerepére két idegrendszeri betegségben. A kandeláber sejtek gyertyatartókról kapott nevüknek megfelelően valóban a tűzzel játszanak. Egy kandeláber sejt ugyanis több száz célsejttel áll kapcsolatban. Ha a célsejtek mindegyikét képes lenne a kandeláber sejt aktiválni, az katasztrofális következményekkel járna az adott agyterületen, mert epilepsziás góc alakulna ki. Olyan ez, mint az erdőtűz: ha csak néhány fa kap lángra, a tűzoltóknak még van esélyük, de ha az egész erdő kezd égni, már menekülni is késő. Mivel a kandeláber sejteket a gátlás hatékony eszközének tekintették, eddig inkább antiepileptikus szerepet tulajdonítottak nekik. Eredményeink nyomán azonban valószínűbb az epilepsziás folyamatok indításában betöltött szerepük, ami felveti új, kizárólag a kandeláber sejteken ható gyógyszerek fejlesztését.

Az ilyen típusú hatóanyagokra nagy szükség lehet a skizofrénia kezelésében is, ugyanis az agykérgi GABA-val működő kapcsolatok közül egyedül az axonok kezdeti szakaszára érkező szinapszisok változnak meg skizofrén betegekben. Ilyenkor a kandeláber sejtek kevesebb GABA-t szabadítanak fel, amit a célsejteken a GABA-ra érzékeny kloridion-csatornák számának növekedése kísér. Még nem értjük, hogyan vezet ez a skizofréniában tapasztalható tünetekhez, de reményeink szerint a sejten belüli kloridháztartást befolyásoló vagy a kandelábersejtek működését szelektíven változtató gyógyszerek a jövőben segíthetnek betegeinken.