Interjú Szakács Gergely kutatóorvossal, aki a Lendület program keretein belül a kemoterápiára rezisztensé vált daganatsejtek ellenállását egy teljesen új megközelítésből vizsgálja

Miben könnyíti meg a Lendület program a szakmai életét?

A Lendület program kiemelkedő a hazai támogatási palettán – a dilemmát, hogy Magyarország inkább sokakat támogasson kevéssel, vagy keveseket több pénzzel, egy kicsit az utóbbi irányba billenti. A támogatás mind összegét, mind időtartamát tekintve valóban jelentős. Egy átlagos pályázat két-három éves futamidejű, ami arra elég, hogy a kutató elkezdjen valamit, közben azonban folyamatosan azon gondolkodhat, hogy a következő támogatást hogyan gereblyézi össze. Az ötéves időszak nyugodt munkára ad lehetőséget, azaz egy olyan feltételt teljesít, ami ritka Magyarországon. Persze nagyon sok minden kell még a sikeres kutatáshoz, a pénzen túl leginkább a kritikus kutatói tömeg és egy olyan közeg, amelyben a gondolatok felerősödnek, nem pedig elhalnak.

Ez adott?

A folyamat talán kedvező. Mikrokörnyezetek, szakmai műhelyek mindig is léteztek Magyarországon, de az általános feltételek még korántsem olyanok, mint külföldön. Azt gondolom, hogy a Lendület program nem csak inkubátor-jellege miatt nagyszerű, hanem azért is, mert nagyobb figyelmet irányít az ösztöndíjasok munkájára, akik így adott esetben kitörhetnek a visszhangtalan közegből. Ez mindenképpen inspiráló.

Mire fordítja a pályázatot, mennyire anyag-és eszközigényes ez a terület?

A Lendület pályázat valóban magas támogatást biztosít, ezt egy sejtbiológiai laboratórium azonban gond nélkül felszívja. Látni kell, hogy a hazai viszonyok közt komoly összeg nemzetközi összehasonlításban nem kimagasló. Ugyanazokkal az eszközökkel dolgozunk, mint a világon mindenhol (némelyikhez drágábban jutunk hozzá), tehát azt kell mondanom, hogy önmagában ez a támogatás nem lenne elég. Ez azonban így van rendjén! Pontosan ezért szerepel a pályázati kiírásban, hogy a díjra való rátermettségünket, és végső soron a jogosultságunkat azzal is kell bizonyítanunk, hogy további támogatásokat szerzünk. Esetünkben ez létszükséglet is, mivel egy önerősítő folyamatról van szó – minél jobban megy a projekt, annál többe kerül...

Egy már meglévő ötlettel pályázott, amin már dolgozik egy ideje, vagy valami teljesen újba kezd?

Egy olyan ötletre pályáztam, ami régebben jutott eszembe. Előkísérleteket korábban is végeztem, azonban apró lépések helyett (melyekre a hazai közeg talán predesztinált volna), a Lendület pályázatban egy széleskörű kutatási programra tehettem javaslatot. A témával Amerikában kezdtem el foglalkozni – ott tapasztalhattam meg, hogy inspiráló közegben egy ötlet igazi nagy projektté válhat. Beszélsz emberekkel, ha tetszik nekik a munkád, rögtön javasolnak valamit, tovább mész egy harmadikhoz, az is hozzáteszi a saját ötleteit, és hirtelen azon veszed észre magad, hogy egy ötletből tíz-húsz embert érdeklő és vezérlő feladat lett. Hát én éppen ezen a ponton döntöttem a hazajövetel mellett – most azonban talán mégis megvalósíthatom, amit ott félbehagytam...

Hányan dolgoznak ezen a projekten?

Kutatócsoportom, melyet az MTA Enzimológiai Intézetében alakítottam ki, tágabb értelemben Sarkadi Balázs és Váradi András szellemi műhelyéhez köthető (Sarkadi Balázs nem tartozik az Enzimológiai Intézethez). Ez a két csoport több éve foglalkozik hasonló problémákkal. Közvetlen irányításom alatt ezen a témán jelenleg 5-6 ember dolgozik, de ha a projekt beindul, a csoport jelentősen bővülni fog.

Mivel foglalkoznak pontosan?

Ismeretes, hogy a rák gyógyításának jelentős akadályát képezi a gyógyszerekkel szemben kialakuló rezisztencia. Általános klinikai tapasztalat, hogy ha a betegek reagálnak is a kezdeti kezelésekre, később a betegség visszatér, immár rezisztenssé válva a kemoterápiás gyógyszerekkel szemben. Tehát a kezelés mintegy „megtanítja”, esetleg kiválogatja azokat a tumorsejteket, melyek képesek kivédeni a gyógyszerek mérgező hatását. Egyes elképzelések szerint létezik egy intrinszik módon rezisztens tumorsejt populáció, mely akkor is túlél, ha az egyébként nagyon intenzív kezeléssel sikerül elpusztítani a tumorsejtek 99%-át. A túlélő 1% később újratermeli a teljes daganatot, mely ellenáll a kezelésnek. Nagyon érdekes kérdés, hogy a tumorsejtek hogyan érik ezt el, hogyan tudnak védekezni? Nyilvánvaló, hogy ha megismerjük a védekezőmechanizmusokat, akkor nagyobb eséllyel fejleszthetünk hatékonyabb gyógyszereket. A folyamat a baktériumok elleni küzdelemhez hasonlítható: az újabb és újabb gyógyszerek ellen rendre új rezisztenciamechanizmusok jelentkeznek, melyek megismerése alapot ad a további fejlesztésre. A baktériumokhoz hasonlóan a rákos sejtek is nagy intenzitással osztódnak, örökítőanyagukban genetikai mutációkat halmoznak fel, melyek révén ellenállóbbá válhatnak.

A gyógyszerek hatására?

Tulajdonképpen igen, összefüggésben azzal, hogy a szabályozó folyamatok, amelyek normálisan a DNS-ben kódolt genetikai információ integritását őrzik, a ráksejtekben lazábbak, elszabadultak. Olyan ez, mintha a rákos sejt a kártyáit szabadabban kevergethetné, hogy mindig elő tudjon húzni egy új lapot. A pakli tanulmányozásával azonban megismerhetők a gyakran kijátszott ütőkártyák. Tulajdonképpen mi az egyik ilyen kártyával foglalkozunk, különféle modelleket állítunk fel, hogy minél jobban megértsük az ellenállás mikéntjét. A PhD-m alatt a rezisztencia jelenségének megismerése volt a célom, később arra sikerült valamit kitalálni, hogyan lehet ezt a mechanizmust – nem felfüggeszteni, ez benne a trükk! – hanem kihasználni.

Vagyis önmaga ellen fordítani?

Pontosan. Az én megközelítésemnek pont az a lényege, hogy nem gátolni, megakadályozni, felfüggeszteni akarom ezt a mechanizmust, hanem kihasználni. A megoldás azon a felismerésen alapul, hogy az adujukat kijátszó, a kezelésnek ellenálló rákos sejtek paradox módon gyengébbek, csak meg kell találni az érzékeny pontjukat, az Achilles-inat.

Ez egy egyedülálló megközelítés?

A szakirodalmat böngészve lehet olyan cikkeket találni, amik hasonló megfigyelésekről számolnak be, és már más is felvetette a jelenségben rejlő terápiás lehetőséget. A tudomány és a gyógyszeripar azonban más utat választott; rengeteg pénzt és energiát ölt a sejtek ellenállásának megtörésére. Én megpróbálom szisztematikusan tanulmányozni és ha csak lehet, kiaknázni a paradox érzékenységben rejlő lehetőséget, talán ez egyedülálló.

A gyakorlatban hogyan néz ki ez a munka?

A munka egyik része, hogy sejtes modelleket alakítunk ki, azaz rákos sejteket tenyésztünk és vizsgálunk a laboratóriumban. Ezenkívül állatmodelleket hozunk létre, terápiás protokollokat dolgozunk ki, újabb és újabb, egyre hatékonyabb vegyületeket szintetizálunk, kémiai adatbázisokat elemzünk. Az én legfontosabb feladatom, hogy ezeket a szerteágazó tevékenységeket összehangoljam. Minden gyógyszerfejlesztés az alapkutatással kezdődik, a sejtek alapvető élettani működését kell megismernünk és lehetőleg megfejtenünk. Munkánk egyik legfontosabb célja, hogy megértsük a felismert érzékenység biológiai hátterét, igaz, végig szem előtt tartjuk a távlati célt, hogy kiderüljön, ez a megközelítés tényleg releváns lehet-e a gyógyászatban. Az ötéves projektben módszerünket leukémiás betegekből vett tumorsejteken is teszteljük. Fontos hangsúlyozni, hogy itt in vitro, azaz kémcsőben zajló vizsgálatokról van szó, ahol arra keressük a választ, hogy a laboratóriumi modelljeinken leszűrt tapasztalatok átvihetőek-e a betegekből izolált mintákra.

Egy új szemlélet szerint a rák nem tekinthető homogén betegségnek, egyidejűleg többféle típusú ráksejt létezik. Ezek hierarchikusan épülnek fel, a hierarchia csúcsán az úgynevezett tumor-őssejt található. Nyilvánvaló, hogy a terápia elsőrendű célja a tumor utánpótlását biztosító őssejtek elpusztítása. Az őssejtek elpusztítása nélkül a daganat nem számolható fel, mint ahogyan egy fát sem lehet kivágni az ágak nyesegetésével, gyökeres megoldást kell alkalmazni... Nagyon érdekes, hogy éppen ezek a tumor-őssejtek, melyek tehát a legértékesebb tartalékai a tumornak, védekeznek legjobban a hagyományos terápiával szemben. Elképzelésünk szerint a mi módszerünk nem csak a terápia során szelektált rezisztens sejteket eliminálná, hanem megcélozná a naiv tumor populációban a daganat fenntartásában fontos szerepet játszó tumor-őssejteket is.

Ezek szerint tumorsejteknek saját immunrendszerük van?

Ha ezt egy immunulógustól kérdezné, biztosan nemleges választ kapna. Mi nem vagyunk immunológusok, éppen ezért a jelenséget „kemoimmunitás”-nak neveztük el. Végül is arról van szó, hogy egyetlen sejt szintjén is felmerül, hogy a potenciálisan káros vegyületek ellen védekezzen. A védekezés első lehetősége a sejtmembrán, mely tulajdonképpen egy szelektív barrier, amin nem juthat át bármelyik vegyület. Kiderült, hogy ez nem csak egy passzív folyamat, melynek során egyes vegyületek vagy beoldódnak a membránba vagy nem, hanem a bejutást úgynevezett transzporter-fehérjék szabályozzák, eldöntve mely molekula juthat be, és mely marad a sejten kívül. Ez utóbbi a sorsa a legtöbb gyógyszernek, és a tumorsejtek is úgy védekeznek, hogy megerősítik a transzporterekből álló védelmi vonalukat. Ezek a transzporter fehérjék már nagyon-nagyon régen megjelentek az evolúció során, talán valóban fontos szerepük volt abban, hogy az egyetlen sejtből álló élőlények túlélését biztosítsák. Sarkadi Balázs érdekes és gondolat ébresztő javaslata volt, hogy keressük a párhuzamot a valódi immunrendszer (mely egy szervezet-szintű hálózat, rengeteg szereplővel) és a kemoimmunitás között – ebből született egy, a Physiological Reviews c. folyóiratban a közelmúltban megjelent összefoglaló tanulmányunk.

Hogy lehet, hogy a ráksejtek képesek arra is, hogy a kemoterápiás koktélokban jelen lévő molekulákat kipumpálják?

A rákellenes szerek többnyire olyan mérgek, melyeket a természettől lesett el az orvostudomány. Olyan növényi, természetes anyagokról van szó, melyekről kiderült, hogy képesek a sejtosztódás gátlására. Nem meglepő, hogy az evolúció során megjelentek azok a mechanizmusok is, melyek védekezést nyújtanak a méreganyagokkal szemben, így biztosítva például annak a fajnak a túlélését, melynek egyedei az egyébként mérgező növényeket legelik. Ha belegondolunk, a környezetünk egyébként is tele van potenciálisan mérgező anyagokkal, így szükségünk van egy olyan rendszerre, mely széleskörű védelmet biztosít. A transzporterek rendkívül sok vegyületet képesek felismerni, összefüggésben azzal, hogy az evolúció során a támadó és védekező erők egymás mellett és egymásra hatva alakultak ki. A tumorsejt védekezése részben ennek a folyamatnak a lenyomata.

Ezek szerint ezeket a méreganyagokat – vagyis a gyógyszereket – úgy kellene módosítani, hogy ne védekezzen ellene a sejt, és ezáltal be tudjanak jutni a sejt belsejébe?

Háromféle megközelítés lehetséges. Az első megközelítés szerint a transzportereket kell gátolni, azaz olyan vegyületeket kell keresni, melyek leállítják valahogyan a pumpák működését, hogy a kemoterápiás szerek szabadon bejuthassanak a sejtekbe. A második megközelítés szerint a gyógyszermolekulákat úgy kell módosítani, hogy kicselezzék a pumpákat, azaz a transzporterek ne ismerjék fel őket. A harmadik megközelítés radikálisan különböző, a korábban említett paradox jelenségen alapul. Feltételeztük, hogy a több transzporterrel rendelkező, egyébként ellenálló ráksejtek érzékenyebbek bizonyos vegyületekkel szemben. Sikerült bebizonyítanunk, hogy a feltételezés helyes volt, a feladatunk most az, hogy ezt a jelenséget a gyógyászat számára kiaknázzuk.

Hogyan jutott eszébe ez az ötlet?

Az ötlet hirtelen jött, Baltimore és Washington DC között az autópályán...persze egy kutató esetében ez így sosem igaz, hisz akkor már több éve foglalkoztam ezzel a problémával.

Akkoriban egy adatbázis keltette fel a figyelmem, melyet az Amerikai Rákkutató Intézetben hoztak létre, jellemző módon egy előzetes tudást nem feltételező, ún. hipotézis-mentes projekt részeként. A cél az volt, hogy minél több vegyületet teszteljenek in vitro rendszerekben, felderítve azok esetleges rákellenes hatását. Olyan vegyületeket kerestek, melyek viszonylag alacsony koncentrációban, lehetőleg specifikus módon képesek a tumorsejtek elpusztítására. Felállítottak tehát egy 60 ráksejtből álló panelt, hogy a humán daganatos betegségeket leképező sejtvonalakon (leukémia, tüdő-emlő-, agydaganat, stb.) teszteljék a gyógyszerjelölt vegyületeket. A tesztelést robotokkal végezték, és meg sem álltak százezer vegyületig. Érdekes módon az időközben óriásira nőtt adatbázisban – amit egyébként publikussá tettek – számos váratlan összefüggésre derült fény, rendkívül érdekes mintázatok alakultak ki. Kiderült, hogy a vegyületekre jellemző az a mintázat, mely a 60 sejten mért toxicitási adatokból rajzolódik ki. Az is bizonyítást nyert, hogy a mintázatok elemzésével a vegyületek hatásmechanizmusára lehet következtetni. Ez azt jelenti, hogy két, szerkezetében akár különböző vegyületnek hasonló a toxicitási mintázata, ha hasonló hatásmechanizmussal pusztítják el a sejteket. Én tehát ebben a rendkívül információ-gazdag adatbázisban turkáltam, és az az ötletem támadt, hogy összefüggést keressek az általam jól ismert védekezési mechanizmusok és a toxicitási mintázatok között. Felmértem a 60 sejt védekezési kapacitását, és ezt az új mintázatot próbáltam meg összevetni a meglévő adatokkal. Az volt a feltételezésem, hogy az általam becsült védekezőkészség és a vegyületek toxicitása között fordított arányú, kauzális összefüggés van. Eleinte olyan vegyületeket kerestem, amelyek hatása a sejtek védekezési kapacitásával csökkent. Másfél évig tobzódtam abban, hogy mennyire gazdag ez az adatbázis az ilyen típusú összefüggésekben. Számos olyan vegyületet azonosítottam, melyek hatékonysága a transzporterek miatt csökkent, rámutatva arra, hogy a védekezési mechanizmusok melyik vegyületekre hatásosak, és melyekre nem. A munkám révén kiderült, hogy – amit már addig is sejtettünk –a sejtek védekeznek, és ez a mechanizmus egzaktul tanulmányozható ebben az adatbázisban. Ekkor villant belém, hogy egy fordított összefüggés is lehetséges, az adatok rejthetnek olyan vegyületeket is, melyek épp az egyébként védekezni képes sejtek ellen válnak hatékonyabbá.

Milyen eredményekre számít?

Nehéz egy ilyen, az alapkutatás és a gyógyszerfejlesztés határmezsgyéjén mozgó projekt sikerességét megítélni. Szerintem akkor leszünk sikeresek, ha öt év múlva kiderül, hogy az ötletünk eljuttatható-e a gyógyszerfejelsztés következő szakaszába. Az is lehet, hogy nemleges választ kapunk, miután minden lehetőséget megvizsgáltunk, Természetesen abból indulunk ki, hogy ez egy jó ötlet, amiben tényleg benne van egy új gyógyszer lehetősége.

Ha nem kutat, akkor mivel foglalkozik?

Két kisgyerekem mellett nagyon kevés szabadidőm marad. Valaha zenéltem.

Milyen hangszeren játszik?

Csellisták között nagybőgős vagyok, nagybőgősök között csellista. Egész fiatalkoromban a Szent István Király Szimfonikus Zenekarban játszottam, Amerikában is csatlakoztam egy szimfonikus zenekarhoz, de ma már csak alkalmi kamarazenélésre futja az időmből.